?編者按：在2025年美國癌癥研究協會（AACR）年會上，由AACR癌癥研究化學（CICR）工作組協辦的“新藥展望”（New Drugs on the Horizon）專題會議，披露了12款創新腫瘤治療藥物，涵蓋正處于臨床前沿的小分子和大分子療法。這12款亮相的新藥中，有2款小分子療法由藥明康德化學業務平臺提供了賦能支持。本文將基于獵藥人網站報道及公開信息，為讀者介紹這些創新藥物的首次公開結構及相關初步數據。點擊文末的“閱讀原文/Read more”，即可瀏覽報道原文。

圖片來源：123RF

候選藥物：AMG 410

研發機構：安進（Amgen）

適應癥：KRAS突變腫瘤

▲AMG 410結構式（圖片來源：參考資料[1]）

AMG 410是一款非共價、雙功能KRAS抑制劑，能夠同時結合KRAS的非活性（GDP結合）與活性（GTP結合）構象，旨在突破當前已獲批G12C靶向療法的局限性。該分子靶向與KRAS G12C抑制劑相同的變構位點，但對包括G12D、G12V、G12C、G13D在內的多種KRAS突變體均展現出高度抑制活性。AMG 410對KRAS具有良好選擇性，相較于HRAS和NRAS靶點顯示出更高特異性，且在非KRAS驅動的細胞中未觀察到明顯毒性。在KRAS突變型的結直腸癌、胰腺癌和肺癌臨床前模型中，該藥物引發了顯著的腫瘤縮小。目前，AMG 410正計劃開展首次人體臨床試驗。

候選藥物：GDC-2992/RO7656594

研發機構：基因泰克（Genentech）

適應癥：前列腺癌

▲GDC-2992結構式（圖片來源：參考資料[1]）

GDC-2992是一款異雙功能降解劑，靶向雄激素受體（AR），通過Cereblon介導的泛素化機制實現其降解。該分子不僅對野生型AR有效，同時也能克服對傳統抗雄激素藥物產生耐藥性的突變型AR。值得注意的是，GDC-2992還具備競爭性拮抗劑活性，即使在降解通路受阻時，仍能保持藥效。在動物模型中，該藥物顯著降低前列腺特異性抗原（PSA）水平，并有效抑制腫瘤生長。目前，GDC-2992正在開展1期臨床試驗。

候選藥物：ABBV-969

研發機構：艾伯維（AbbVie）

適應癥：轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）

▲ABBV-969結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

ABBV-969是一款雙靶向抗體偶聯藥物（ADC），用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌，靶點包括前列腺特異性膜抗原（PSMA）和前列腺六跨膜上皮抗原-1（STEAP1）。該藥物采用雙可變區免疫球蛋白（DVD-Ig）構型，其抗體部分連接有拓撲異構酶I抑制劑作為細胞毒載荷，與艾伯維其他ADC項目中所用載荷一致。ABBV-969在表達PSMA或STEAP1任一靶點的細胞中均展現出顯著細胞毒性，并在患者來源的異種移植腫瘤模型中顯示出較強的抗腫瘤活性。此外，在非人靈長類動物中，該藥物具有良好的安全性。該藥物目前正處于1期臨床試驗階段。

候選藥物：ABP-102/CT-P72

研發機構：Abpro/Celltrion

適應癥：HER2表達腫瘤

▲ABP-102結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

ABP-102是一款靶向HER2與CD3的雙特異性T細胞接合器，采用四價IgG1-[L]-單鏈可變片段（scFv）構型設計。該分子旨在選擇性清除HER2高表達腫瘤細胞，并通過調低HER2結合臂的親和力，有效降低對HER2低表達正常組織的非特異性毒性。在異種移植腫瘤模型中，ABP-102展現出顯著的抗腫瘤活性；在食蟹猴中亦顯示出良好的耐受性和安全性。

候選藥物：BMS-986449

研發機構：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）

適應癥：實體瘤

▲BMS-986449結構式（圖片來源：參考資料[1]）

BMS-986449是一款Cereblon E3連接酶調節藥物（CELMoD）類分子膠降解劑，能夠選擇性降解調節性T細胞（Tregs）中的關鍵轉錄因子Helios（IKZF2）和Eos（IKZF4）。該分子通過重塑Tregs為效應型細胞，增強機體的抗腫瘤免疫應答。在同源性腫瘤模型中，BMS-986449展現出良好的抗腫瘤活性，并在食蟹猴中實現超過80%的Helios降解率。目前，該藥物已進入1/2期臨床試驗階段。

候選藥物：RMC-5127

研發機構：Revolution Medicines

適應癥：KRAS G12V突變腫瘤

▲RMC-5127結構式（圖片來源：參考資料[1]）

RMC-5127是一款非共價三元復合體抑制劑，具有高度選擇性，專門靶向處于活性構象的KRAS G12V突變蛋白。該分子通過與KRAS G12V及環孢素A（cyclophilin A）形成穩定的三元復合體，有效阻斷其下游信號轉導。RMC-5127具有良好的口服生物利用度，能夠穿透血腦屏障，并在皮下和顱內的KRAS G12V腫瘤模型中均展現出明顯的腫瘤縮小效果。

候選藥物：FXX489

研發機構：諾華（Novartis）/PeptiDream

適應癥：實體瘤

▲FXX489結構式（圖片來源：參考資料[1]）

FXX489是一款靶向癌相關成纖維細胞中成纖維細胞活化蛋白（FAP）的放射性配體治療分子。FXX489展現出皮摩爾級親和力、跨物種活性，并與早期的FAP配體藥物相較具備更強的腫瘤留存能力。該分子目前正處于1期臨床試驗階段，適應癥包括胰腺導管腺癌（PDAC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌與結直腸癌（CRC）。

候選藥物：RO7567132

研發機構：羅氏（Roche）

適應癥：實體瘤

▲RO7567132結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

RO7567132是一款雙特異性抗體，靶向FAP并激活腫瘤微環境中的淋巴毒素β受體（LTBR），從而誘導高內皮小靜脈（HEV）和三級淋巴結構的形成，增強免疫細胞向腫瘤區域的浸潤。在臨床前研究中，RO7567132與阿替利珠單抗（atezolizumab）聯合使用表現出良好的協同抗腫瘤效應。目前，該藥物正在開展1期臨床試驗。

候選藥物：BAY 3547926

研發機構：拜耳（Bayer）

適應癥：肝細胞癌

▲BAY 3547926結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

BAY 3547926是一款靶向GPC3的放射性核素α粒子靶向治療藥物（TAT），GPC3是一種在肝細胞癌中高度表達的細胞表面蛋白。該藥物基于錒-225（actinium-225）構建的放射性偶聯物，在GPC3依賴的腫瘤模型中展現出顯著的抗腫瘤活性。同時，采用鋯-89（zirconium-89）作為示蹤劑的成像研究進一步驗證了其靶向能力。該療法目前正在BANTAM-01臨床試驗中接受評估。

候選藥物：GSK4418959/IDE275

研發機構：GSK/IDEAYA Biosciences

適應癥：微衛星不穩定高（MSI-H）型腫瘤

▲GSK4418959結構式（圖片來源：參考資料[1]）

GSK4418959是一款可逆的變構性Werner綜合征蛋白（WRN）解旋酶抑制劑，專為治療微衛星不穩定高型腫瘤而開發。該藥物可在MSI-H模型中選擇性誘導DNA損傷，并在對其他WRN抑制劑產生耐藥的模型中同樣展現出顯著的腫瘤縮小效果。目前，GSK4418959正處于1期臨床試驗階段。

候選藥物：AZD0022

研發機構：阿斯利康（AstraZeneca）

適應癥：實體瘤

▲AZD0022結構式（圖片來源：參考資料[1]）

AZD0022是一款口服生物利用度良好的KRAS G12D選擇性抑制劑，能夠同時靶向KRAS蛋白的活性和非活性構象。在結直腸癌、胰腺導管腺癌和非小細胞肺癌等異種移植模型中，AZD0022展現出廣泛的抗腫瘤活性，并在與西妥昔單抗聯合治療時表現出協同療效。目前，該藥物正在進行首次人體臨床試驗。

候選藥物：M0324

研發機構：德國默克（Merck KGaA）

適應癥：MUC-1表達腫瘤

▲M0324結構示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

M0324是一款條件性CD40激動劑，其設計理念是在僅有黏蛋白-1（MUC-1）表達的腫瘤細胞存在時，選擇性激活樹突狀細胞，從而有效避免全身性免疫激活，提升治療指數。在動物模型研究中，M0324在MUC-1陽性腫瘤中實現了腫瘤細胞的完全清除，且在安全性和療效方面均優于傳統CD40激動劑，顯示出良好的臨床開發前景。

參考資料：

[1] AACR Chicago 2025: New Drugs on the Horizon. Retrieved May 11, 2025 from https://drughunter.com/articles/aacr-chicago-2025-new-drugs-on-the-horizon?utm_source=Drug+Hunter&utm_campaign=2f106a5408-EMAIL_CAMPAIGN_2023_03_14_02_52_MOTMJAN24_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_-e31d28fdc0-443947248

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