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1、“爆款”藥物的第一性原理

One drug in pipeline或者Pipeline-in-a-pill （下簡寫為PiP）是一種藥物開發策略，其中一種藥物用于多種適應癥。

從前任藥王修美樂到現任藥王“K藥”都具備這樣的特點，一款藥物造就一個藥企龐大的藥物管線矩陣！

一藥多用，一雞多吃，自然就會成為別的藥無法企及的“重磅炸彈”！

那么，研究哪些特征使藥物本身有成為one drug in pipeline的潛力的是非常誘人了。

一旦掌握這些藥物的評價方法，就能極大提升藥物開發的效率：從“尋找下一個重磅炸彈”，到“造就下一個重磅炸彈”！

當然，競爭對手們還在“意淫下一個重磅炸彈”！

藥企可以使用此策略從單一藥物中獲得更廣泛的治療和商業潛力，這是一種進攻性策略，是“陽謀”！

當立項藥物達成目標時，PiP 可以創造巨大的戰果。

這點可從具有PiP潛力藥物的并購中得到證明：

BMS在2020年以13.1B的價格收購了Myokardia，用于其心血管藥物mavacamten；

吉利德在同年以4.9B的價格收購了Forty-sevety，以獲得了抗CD47單抗Magrolimab；

強生2020年以$6.5B購買 Momenta的抗FcRn抗體Nipocalimab。

那么，這些 PiP 藥物的價值“玄機”何在？

（1）臨床成本非常低- 一旦獲批一種新適應癥進入臨床，公司不必啟動新的發現和臨床前項目；

（2）最大化商業潛力- 可同時瞄準多個很少或者罕見適應癥的患者群體，在局部最大化可使用其的患者規模；

（3）商業化效率高- 一家公司 只有一種藥物，可以實現大量的銷售和營銷資源的節省，每種新的批準及其市場準入會因先前的批準而放大；

當然了，風險和收益是并存的！

PiP策略容易被模仿，尤其是“fast follow”的沖擊，如何做到一直被模仿，從未被超越，就非常難。

此外，公司將大量資源押注于某一個候選藥物，如果該藥在首次臨床試驗中失敗，整個項目的價值可能會很快歸零，不過這個風險只在多個適應癥同時推進的情況下顯著存在的。

那么，立項的時候從哪些點下手，才有可能搞一把“爆款”藥呢？

（1）藥物的作用機制（MoA）必須是廣譜的，得是針對多條通路和多種疾病的靶點。這是成功實施PiP策略的前提。

這個邏輯很簡單，在此基礎上稍微復雜的點是廣譜作用機制還能帶來聯合用藥的潛力，從而進一步提升藥物價值。這就考驗公司對適應癥的臨床情況的判斷力了。

（2）差異化給藥和不同的遞送方式，使藥物能在不同的臨床場景下治療患者。如，甲氨蝶呤（Methotrexate）在腫瘤學中以高劑量應用，在系統性紅斑狼瘡/類風濕性關節炎中則以低劑量應用。

（3）進行長期安全性研究，及采用更高效的試驗設計。因為是同一款藥物的不同適應癥，因此可在臨床設計上統籌管理。安全性數據甚至是藥效數據，在不同試驗間是可以互相參考、佐證的。

這一點，絕對的是“知易行難”，傻子都知道，但沒幾個公司能操作明白。

總之，符合上述特點的藥物有很多，

比如：Keytruda（PD-1單抗），Humira（抗TNF-α單抗），Avastin（抗VEGF-A單抗），Rituxan（抗CD20單抗），Avacopan（C5a受體拮抗劑），Neupogen（重組人粒細胞刺激因子（G-CSF））、Revlimid（免疫調節劑）、Soliris（抗C5單抗）等；

這些“爆款”藥物都是很好的PiP案例，今天胖貓挑兩個案例給大家擺擺龍門陣！

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2、經典案例分析

（1）Soliris依庫珠單抗

Soliris（依庫珠單抗）是一種補體抑制劑，它徹底改變了極罕見疾病患者的用藥，并將Alexion公司打造成為標志性的藥物開發企業。

Soliris是PiP策略的典型案例：在過去約20年中，該藥在4個主要適應癥上取得了成功，同時也經歷了9次失敗。

2007年，Soliris在經歷了4次中止的臨床試驗后，獲批用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥（PNH）。

2011年，FDA批準Soliris用于非典型溶血性尿毒綜合征（aHUS）的治療。Soliris是這兩種極罕見孤兒病的首個獲批藥物。

此后，Soliris又陸續獲批用于治療成人廣泛性重癥肌無力（MG）和視神經脊髓炎（NMO）。

Alexion公司在PiP策略的基礎上，進一步采取了產品組合策略：一方面不斷拓展Soliris的適應癥范圍，另一方面開發其他補體抑制劑。

Soliris之所以能成為PiP藥物，關鍵在于其靶向補體系統，而補體系統在多種免疫疾病的發病機制中都起著核心作用。

盡管Soliris在類風濕關節炎和系統性紅斑狼瘡等大適應癥上失敗，但通過聚焦那些缺乏標準治療或根本沒有標準治療的極罕見疾病，并借助FDA支持下更高效的臨床試驗，Alexion成功建立了自己的產品系列。

Soliris是一個極具價值的案例，展示了單一藥物如何通過不斷擴展適應癥，逐步增加其臨床應用范圍，同時也告訴我們，PiP失敗的風險也是同時并存的。

（2）Rituxan（利妥昔單抗）

Rituxan是PiP策略的另一個典范。憑借其廣泛的B細胞靶向作用和精準醫學特性，Rituxan不僅徹底改變了NHL等疾病的治療格局，還成功擴展到多種自身免疫和血液系統疾病，成為抗體藥物發展的重要里程碑。

利妥昔單抗 靶向CD20，由基因泰克（Genentech）與IDEC（現為Biogen）合作開發，是首個獲批用于癌癥治療的抗體藥物。

其適應癥包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴細胞白血病、類風濕關節炎、肉芽腫性多血管炎、顯微鏡下多血管炎以及尋常型天皰瘡等。

此外，還常被“超說明書off label use”用于原發性血小板減少癥、免疫性血小板減少性紫癜、巨球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血、伯基特淋巴瘤、多發性硬化癥、韋格納肉芽腫、移植后淋巴增殖性疾病、水皰性皮膚病和低丙種球蛋白血癥等多種疾病。

作為B細胞清除療法，該藥的適應癥領域橫跨血液瘤和自免疾病！

1985年，IDEC Pharma成立，公司聚焦于通用的B細胞靶點——CD20藥物的開發。其基本思路是通過靶向CD20，清除患者血液和骨髓中的B細胞（包括正常和惡性B細胞），但保留記憶性B細胞。

1992年，IDEC提交了IND，并于1994年在1期臨床數據顯示積極療效（15例患者中6例腫瘤縮小）。

但彼時，IDEC開發的是全新治療模式——單克隆抗體，且適應癥NHL年發病僅約4萬人，被認為市場有限。

因資金短缺難以繼續推進臨床。1995年IDEC與基因泰克合作，為Rituxan開發提供了資金。隨后，Rituxan在一項關鍵性臨床試驗中取得成功，并于1997年首次獲FDA批準用于NHL。

后續研究顯示，Rituxan聯合化療效果更佳，并成為一線治療選擇。

自首個臨床試驗至今近40年，Rituxan依然作為單藥、聯合和維持治療方案，每年治療約50萬名患者。

作為首個獲批用于癌癥的單抗，展現了精準醫學的力量，也為Herceptin、Avastin等后續抗體藥物的成功鋪平了道路。

Rituxan之所以能夠成為PiP，有以下幾個原因：

• 利用當時的新技術——單克隆抗體（mAbs），為疾病帶來了比傳統藥物更高的精準度。如今的細胞治療、ADC和基因治療等新模式具有類似潛力。

• 選擇進展相對緩慢的適應癥，使Rituxan可用于維持治療，并有更多機會與其他療法聯合應用。

• B細胞消耗在腫瘤和自免疾病中有廣泛作用，可以探索所有由B細胞驅動的疾病。
  

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3、小結

PiP確實策略能夠帶來的巨大患者影響和商業規模，后續還會重點分析其他幾款重點藥物。

這種“進攻型”的藥物立項開發策略確實兇殘，但是風險也是夠大的！

與之相對應的“保守型”立項開發策略還有Portfolio和Platform型，后面也會系統跟大家分享。

或許能幫大家抽絲剝繭看清楚現在很多公司在立項和開發上的底層邏輯。

更重要的是，在自己立項的時候，能用上這些邏輯！讓在的工作在老板眼前一亮，升職加薪，不在話下！

說一千，道一萬，看懂了胖貓分享的內容，觀眾老爺們要及時轉化成自己的“搞錢！搞錢！搞錢！”