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降糖減重界的“未來(lái)之星”~

整理：橋

審核專(zhuān)家：趙琳教授

在第三屆糖尿病與代謝性疾病藥物器械創(chuàng)新研發(fā)大會(huì)上，來(lái)自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的趙琳教授為我們帶來(lái)了題為《Amylin類(lèi)藥物研究進(jìn)展》的精彩報(bào)告，報(bào)告詳細(xì)介紹了新型減重藥物胰淀素（Amylin）類(lèi)藥物的作用機(jī)制、臨床研究進(jìn)展及其在代謝性疾病治療中的潛在價(jià)值。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肥胖的發(fā)病率在過(guò)去的幾十年里正不斷持續(xù)上升[1]。截至2024年，全球肥胖人口已突破10億大關(guān)，預(yù)計(jì)到2035年，全球超重與肥胖人群總數(shù)將達(dá)到驚人的40億，這也催生了市場(chǎng)對(duì)于降糖、減重創(chuàng)新療法的迫切需求。其中，胰淀素類(lèi)（Amylin）藥物憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，有望繼胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）后，成為下一代席卷降糖減重百億美元市場(chǎng)的新療法。

胰淀素的“來(lái)時(shí)路”

趙琳教授首先介紹道，胰淀素最早發(fā)現(xiàn)還要追溯到1987年的一次意外發(fā)現(xiàn)，新西蘭奧克蘭大學(xué)Garth Cooper教授團(tuán)隊(duì)在研究糖尿病患者的胰腺組織時(shí)，偶然注意到在其胰島β細(xì)胞中存在一種能夠形成淀粉樣纖維沉積的多肽物質(zhì)。根據(jù)這種特性，該物質(zhì)被命名為“胰島淀粉樣多肽”（Islet Amyloid Polypeptide, IAPP）。后來(lái)，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能夠與胰島素協(xié)同調(diào)節(jié)血糖，于是簡(jiǎn)稱(chēng)其為“Amylin”（胰淀素）。

Amylin的“一專(zhuān)多能”

本質(zhì)上，Amylin（胰淀素）是一種由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)內(nèi)分泌肽激素，它與胰島素共同儲(chǔ)存于胰腺β細(xì)胞中，并在進(jìn)食后隨胰島素同步分泌入血發(fā)揮多重調(diào)節(jié)功能。比如，胰淀素能夠抑制胰高血糖素，提高瘦素及胰島素敏感性，改善餐后血糖；通過(guò)抑制食物獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，降低食欲與進(jìn)食量；延緩胃排空，抑制胃酸分泌，延長(zhǎng)飽腹感持續(xù)時(shí)間；增強(qiáng)能量消耗，調(diào)節(jié)脂肪代謝，促進(jìn)體重減輕；刺激成骨細(xì)胞活性，增加骨鈣素分泌，促進(jìn)骨形成等。

這些生理功能的實(shí)現(xiàn)均由胰淀素受體（AMYRs）介導(dǎo)。AMYRs是由降鈣素受體（CALCR/CTR）與受體活性修飾蛋白（RAMPs）組成的異源二聚體復(fù)合物[2]。根據(jù)結(jié)合的RAMP亞型不同（RAMP1-3），可形成三種受體亞型（AMY1-3），各具獨(dú)特的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特性，其中胰淀素對(duì)AMYR1和AMYR3受體的親和力最高。

從短效到長(zhǎng)效，

Amylin類(lèi)藥物華麗轉(zhuǎn)身

趙琳教授指出，普蘭林肽（Pramlintide）作為最早開(kāi)發(fā)（2005年）、也是目前唯一獲批可用的短效合成胰淀素類(lèi)似物，雖能夠通過(guò)模擬天然胰淀素的作用機(jī)制，參與調(diào)控食欲、減緩胃排空速度，提高胰島素敏感性進(jìn)而改善血糖控制[3]。但根據(jù)上市后的早期處方數(shù)據(jù)顯示，由于普蘭林肽的療效有限以及惡心和低血糖等副作用，它的整體治療依從性較差，約50%的處方患者僅在用藥的前2個(gè)月內(nèi)就停止治療，目前在臨床上未能進(jìn)一步廣泛使用。

近年來(lái)，新型胰淀素類(lèi)似物及其聯(lián)合療法的研發(fā)如火如荼。2024年，新型長(zhǎng)效胰淀素類(lèi)似物卡格列肽（Cagrilintide）和司美格魯肽組合療法（CagriSema）的3期臨床試驗(yàn)宣布正式完成。

其中，Cagrilintide與天然人胰淀素存在84%同源性氨基酸，并且在經(jīng)過(guò)氨基酸取代和酰化處理后得以去除原纖維化特性，從而具有較強(qiáng)的分子穩(wěn)定性和較長(zhǎng)的半衰期。在2期臨床試驗(yàn)中，每周一次給藥方案下的Cagrilintide呈現(xiàn)出良好的劑量依賴(lài)性的體重減輕作用，其效果介于6%至10.8%之間，不僅所有劑量組均高于安慰劑（3.0%），高劑量組與3.0mg利拉魯肽9%的體重減輕效果相比也略勝一籌，且安全性與利拉魯肽相當(dāng)，主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（如惡心、食欲下降、早飽感、嘔吐）。

在此基礎(chǔ)上，組合療法CagriSema則進(jìn)一步將Cagrilintide和司美格魯肽（Semaglutide，GLP-1RA）雙重結(jié)合，皮下注射制劑進(jìn)行治療。由于二者受體在大腦中表達(dá)模式相似，預(yù)計(jì)可在大腦相同區(qū)域發(fā)揮作用[4]。根據(jù)其治療2型糖尿病的2期臨床結(jié)果顯示，CagriSema組患者在32周內(nèi)平均體重減輕可達(dá)15.6%，超半數(shù)患者體重減輕≥15%，降糖方面平均糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低2.18%，89%達(dá)到HbA1c目標(biāo)，均優(yōu)于司美格魯肽單藥治療。

此外，根據(jù)2024年12月公布的數(shù)據(jù)，在為期68周的3期臨床試驗(yàn)（REDEFINE 1試驗(yàn)）中，CagriSema組患者減重效果同樣表現(xiàn)良好——受試者組平均體重降低22.7%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的2.3%，且有40.4%的CagriSema治療患者體重減輕達(dá)到或超過(guò)25%，而安慰劑組僅為0.9%。在安全性上，CagriSema與Semaglutide總體不良事件（AE）及胃腸道AE發(fā)生率相當(dāng)，但部分胃腸道不良事件發(fā)生率高于Semaglutide組。

從注射到口服，

新型Amylin類(lèi)藥物未來(lái)可期

不僅如此，新型Amylin類(lèi)藥物已不再局限于注射制劑。Amycretin是一款GLP-1受體和胰淀素受體的單分子雙受體激動(dòng)劑，其口服制劑采用的N-[8-（2-羥基苯甲酰基）-氨基]辛酸鈉（SNAC）技術(shù)可以很好地提高其吸收和生物利用度。一項(xiàng)包含16位患者的小型1期試驗(yàn)表明，患者在接受治療12周口服Amycretin治療后，其體重下降幅度達(dá)13.1%，相較之下安慰劑組患者僅下降1.1%。趙琳教授表示，Amycretin口服制劑展現(xiàn)的良好減重效果、安全性和耐受性，令其開(kāi)發(fā)前景十分值得期待。

不難看出，從早期的短效藥物到新型長(zhǎng)效制劑，再到多靶點(diǎn)協(xié)同療法，降糖、減重領(lǐng)域的藥物研發(fā)呈現(xiàn)出明顯的迭代升級(jí)趨勢(shì)。相信隨著CagriSema 3期數(shù)據(jù)的陸續(xù)披露和新型藥物Amycretin皮下/口服制劑技術(shù)的不斷突破，Amylin類(lèi)藥物將繼續(xù)為代謝疾病的治療帶來(lái)新思路。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

趙 琳

• 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病專(zhuān)科分會(huì)委員

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病專(zhuān)科分會(huì)代謝綜合征學(xué)組副組長(zhǎng)

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松專(zhuān)科分會(huì)青年委員

• 擅長(zhǎng)代謝性疾病，垂體-腎上腺疾病的診治

• 主要從事肥胖及相關(guān)代謝性疾病、腎上腺疾病的相關(guān)研究

• 作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，承擔(dān)包括國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目，國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金等多項(xiàng)基金

• 以第一作者或通訊作者在J

  AMA，Gastroenterology，Nature Communication, JCEM, Bone Research, Bone

  等國(guó)際學(xué)術(shù)雜志發(fā)表論文十余篇。

參考文獻(xiàn)：

[1]World Health Organization. (2024).Obesity and overweight

[2]Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM, Keov P, Mariam Z, Deganutti G, Christopoulos G, Hick CA, Reedtz-Runge S, Glendorf T, Ballarín-González B, Raun K, Bayly-Jones C, Wootten D, Sexton PM. Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors. Nat Commun. 2025 Apr 10;16(1):3389. doi: 10.1038/s41467-025-58680-y. PMID: 40204768; PMCID: PMC11982234.

[3]Kokkorakis M, Chakhtoura M, Rhayem C, Al Rifai J, Ghezzawi M, Valenzuela-Vallejo L, Mantzoros CS. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025 Jan;77(1):100002. doi: 10.1124/pharmrev.123.001045. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39952695.

[4]Bailey CJ, Flatt PR, Conlon JM. Multifunctional incretin peptides in therapies for type 2 diabetes, obesity and associated co-morbidities. Peptides. 2025 May;187:171380. doi: 10.1016/j.peptides.2025.171380. Epub 2025 Mar 11. PMID: 40081498.

責(zé)任編輯丨小林

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