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降糖減重界的“未來之星”~

整理：橋

審核專家：趙琳教授

在第三屆糖尿病與代謝性疾病藥物器械創新研發大會上，來自復旦大學附屬中山醫院的趙琳教授為我們帶來了題為《Amylin類藥物研究進展》的精彩報告，報告詳細介紹了新型減重藥物胰淀素（Amylin）類藥物的作用機制、臨床研究進展及其在代謝性疾病治療中的潛在價值。

據世界衛生組織統計數據，肥胖的發病率在過去的幾十年里正不斷持續上升[1]。截至2024年，全球肥胖人口已突破10億大關，預計到2035年，全球超重與肥胖人群總數將達到驚人的40億，這也催生了市場對于降糖、減重創新療法的迫切需求。其中，胰淀素類（Amylin）藥物憑借其獨特的作用機制，有望繼胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）后，成為下一代席卷降糖減重百億美元市場的新療法。

胰淀素的“來時路”

趙琳教授首先介紹道，胰淀素最早發現還要追溯到1987年的一次意外發現，新西蘭奧克蘭大學Garth Cooper教授團隊在研究糖尿病患者的胰腺組織時，偶然注意到在其胰島β細胞中存在一種能夠形成淀粉樣纖維沉積的多肽物質。根據這種特性，該物質被命名為“胰島淀粉樣多肽”（Islet Amyloid Polypeptide, IAPP）。后來，隨著研究的深入，人們發現這種物質能夠與胰島素協同調節血糖，于是簡稱其為“Amylin”（胰淀素）。

Amylin的“一專多能”

本質上，Amylin（胰淀素）是一種由37個氨基酸組成的神經內分泌肽激素，它與胰島素共同儲存于胰腺β細胞中，并在進食后隨胰島素同步分泌入血發揮多重調節功能。比如，胰淀素能夠抑制胰高血糖素，提高瘦素及胰島素敏感性，改善餐后血糖；通過抑制食物獎賞系統，降低食欲與進食量；延緩胃排空，抑制胃酸分泌，延長飽腹感持續時間；增強能量消耗，調節脂肪代謝，促進體重減輕；刺激成骨細胞活性，增加骨鈣素分泌，促進骨形成等。

這些生理功能的實現均由胰淀素受體（AMYRs）介導。AMYRs是由降鈣素受體（CALCR/CTR）與受體活性修飾蛋白（RAMPs）組成的異源二聚體復合物[2]。根據結合的RAMP亞型不同（RAMP1-3），可形成三種受體亞型（AMY1-3），各具獨特的信號轉導特性，其中胰淀素對AMYR1和AMYR3受體的親和力最高。

從短效到長效，

Amylin類藥物華麗轉身

趙琳教授指出，普蘭林肽（Pramlintide）作為最早開發（2005年）、也是目前唯一獲批可用的短效合成胰淀素類似物，雖能夠通過模擬天然胰淀素的作用機制，參與調控食欲、減緩胃排空速度，提高胰島素敏感性進而改善血糖控制[3]。但根據上市后的早期處方數據顯示，由于普蘭林肽的療效有限以及惡心和低血糖等副作用，它的整體治療依從性較差，約50%的處方患者僅在用藥的前2個月內就停止治療，目前在臨床上未能進一步廣泛使用。

近年來，新型胰淀素類似物及其聯合療法的研發如火如荼。2024年，新型長效胰淀素類似物卡格列肽（Cagrilintide）和司美格魯肽組合療法（CagriSema）的3期臨床試驗宣布正式完成。

其中，Cagrilintide與天然人胰淀素存在84%同源性氨基酸，并且在經過氨基酸取代和酰化處理后得以去除原纖維化特性，從而具有較強的分子穩定性和較長的半衰期。在2期臨床試驗中，每周一次給藥方案下的Cagrilintide呈現出良好的劑量依賴性的體重減輕作用，其效果介于6%至10.8%之間，不僅所有劑量組均高于安慰劑（3.0%），高劑量組與3.0mg利拉魯肽9%的體重減輕效果相比也略勝一籌，且安全性與利拉魯肽相當，主要不良反應為胃腸道反應（如惡心、食欲下降、早飽感、嘔吐）。

在此基礎上，組合療法CagriSema則進一步將Cagrilintide和司美格魯肽（Semaglutide，GLP-1RA）雙重結合，皮下注射制劑進行治療。由于二者受體在大腦中表達模式相似，預計可在大腦相同區域發揮作用[4]。根據其治療2型糖尿病的2期臨床結果顯示，CagriSema組患者在32周內平均體重減輕可達15.6%，超半數患者體重減輕≥15%，降糖方面平均糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低2.18%，89%達到HbA1c目標，均優于司美格魯肽單藥治療。

此外，根據2024年12月公布的數據，在為期68周的3期臨床試驗（REDEFINE 1試驗）中，CagriSema組患者減重效果同樣表現良好——受試者組平均體重降低22.7%，遠高于安慰劑組的2.3%，且有40.4%的CagriSema治療患者體重減輕達到或超過25%，而安慰劑組僅為0.9%。在安全性上，CagriSema與Semaglutide總體不良事件（AE）及胃腸道AE發生率相當，但部分胃腸道不良事件發生率高于Semaglutide組。

從注射到口服，

新型Amylin類藥物未來可期

不僅如此，新型Amylin類藥物已不再局限于注射制劑。Amycretin是一款GLP-1受體和胰淀素受體的單分子雙受體激動劑，其口服制劑采用的N-[8-（2-羥基苯甲酰基）-氨基]辛酸鈉（SNAC）技術可以很好地提高其吸收和生物利用度。一項包含16位患者的小型1期試驗表明，患者在接受治療12周口服Amycretin治療后，其體重下降幅度達13.1%，相較之下安慰劑組患者僅下降1.1%。趙琳教授表示，Amycretin口服制劑展現的良好減重效果、安全性和耐受性，令其開發前景十分值得期待。

不難看出，從早期的短效藥物到新型長效制劑，再到多靶點協同療法，降糖、減重領域的藥物研發呈現出明顯的迭代升級趨勢。相信隨著CagriSema 3期數據的陸續披露和新型藥物Amycretin皮下/口服制劑技術的不斷突破，Amylin類藥物將繼續為代謝疾病的治療帶來新思路。

專家簡介

趙 琳

• 復旦大學附屬中山醫院內分泌科，副主任醫師，醫學博士

• 上海市醫學會糖尿病專科分會委員

• 上海市醫學會糖尿病專科分會代謝綜合征學組副組長

• 上海市醫學會骨質疏松專科分會青年委員

• 擅長代謝性疾病，垂體-腎上腺疾病的診治

• 主要從事肥胖及相關代謝性疾病、腎上腺疾病的相關研究

• 作為項目負責人，承擔包括國家自然科學基金面上項目，國家自然科學基金青年基金等多項基金

• 以第一作者或通訊作者在J

  AMA，Gastroenterology，Nature Communication, JCEM, Bone Research, Bone

  等國際學術雜志發表論文十余篇。

參考文獻：

[1]World Health Organization. (2024).Obesity and overweight

[2]Cao J, Belousoff MJ, Johnson RM, Keov P, Mariam Z, Deganutti G, Christopoulos G, Hick CA, Reedtz-Runge S, Glendorf T, Ballarín-González B, Raun K, Bayly-Jones C, Wootten D, Sexton PM. Structural and dynamic features of cagrilintide binding to calcitonin and amylin receptors. Nat Commun. 2025 Apr 10;16(1):3389. doi: 10.1038/s41467-025-58680-y. PMID: 40204768; PMCID: PMC11982234.

[3]Kokkorakis M, Chakhtoura M, Rhayem C, Al Rifai J, Ghezzawi M, Valenzuela-Vallejo L, Mantzoros CS. Emerging pharmacotherapies for obesity: A systematic review. Pharmacol Rev. 2025 Jan;77(1):100002. doi: 10.1124/pharmrev.123.001045. Epub 2024 Nov 22. PMID: 39952695.

[4]Bailey CJ, Flatt PR, Conlon JM. Multifunctional incretin peptides in therapies for type 2 diabetes, obesity and associated co-morbidities. Peptides. 2025 May;187:171380. doi: 10.1016/j.peptides.2025.171380. Epub 2025 Mar 11. PMID: 40081498.

責任編輯丨小林

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