撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

炎癥在許多疾病中發揮著關鍵作用，炎癥未能消退是推動疾病進展的關鍵病理機制，最終可能導致終末器官衰竭等嚴重后果。目前，針對炎癥的可用藥物，尤其是在慢性疾病中使用的藥物，毒性大且療效有限。

巨噬細胞分布于全身各處，具有重要的戰略位置，通過清除入侵的病原體和有害物質，在維持體內平衡方面發揮著關鍵作用。它們顯著的吞噬能力、再生能力和炎癥調節作用，使其成為細胞治療的有前景的來源。

之前的研究顯示，抗炎巨噬細胞（M2 型巨噬細胞）能夠減輕多種疾病模型中的損傷。然而，M2 型巨噬細胞的功效受到其表型可塑性的限制，這種可塑性可能導致其在患病器官的炎癥微環境中發生致病性轉化。進行中的臨床試驗正在研究基于巨噬細胞的細胞療法在缺血性中風、心肌病、肝硬化、腎衰竭等病癥中的潛在作用。提高 M2 表型穩定性，對于推進巨噬細胞療法至關重要。

近日，悉尼大學的研究人員在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering發表了題為：Targeting inflammation with chimeric antigen receptor macrophages using a signal switch 的研究論文。

CAR-T 細胞療法是一種極具前景的免疫治療突破，在白血病、淋巴瘤等血液系統癌癥的治療中已取得巨大成功。近年來，CAR 細胞療法已擴展到自然殺傷細胞和巨噬細胞。

CAR-T 細胞療法在腫瘤學領域取得的顯著進展引發了人們極大的興趣，這種興趣已遠遠超出了其最初的應用范圍，延伸到了自身免疫疾病和纖維化疾病等領域。

在這項新研究中，研究團隊開發了針對炎癥細胞因子作出反應的CAR-巨噬細胞（CAR-M）療法，用于治療各種器官的炎癥疾病。與增強免疫細胞功能以提高免疫力的傳統 CAR 不同，該研究開發的 CAR 的獨特之處在于它能將免疫效應反應轉變為免疫抑制反應。當受到受損組織內炎癥細胞因子的觸發時，CAR-M 會誘導抗炎和傷口愈合反應，從而有效消除炎癥并減輕組織損傷。

具體來說，該研究開發的 CAR-M 細胞療法，該 CAR 結構的胞外域為抗腫瘤壞死因子（TNF）的單鏈可變片段（scFv），胞內域為白細胞介素-4（IL - 4）受體α（IL-4Rα）。這種獨特的 CAR 設計，使得抗 TNF scFv 能夠特異性結合 TNF，通過與 IL-4Rα 域連接觸發信號轉換，從而將工程化巨噬細胞編程為具有抗炎功能的 M2 型巨噬細胞。

研究團隊證實，CAR-M 細胞療法在急性及慢性炎癥疾病的小鼠模型中均展現出療效。在腎臟缺血再灌注損傷（IRI）模型中，輸注的 CAR-M 細胞在發炎的腎臟中轉變為抗炎表型，并減輕了腎臟的缺血再灌注損傷。在腎臟缺血再灌注損傷的恢復階段，輸注的 CAR-M 細胞的抗炎表型關閉，這與腫瘤壞死因子的消失相吻合。在阿霉素誘導的腎病（一種慢性炎癥性疾病模型）中，輸注的 CAR-M 細胞在持續高水平腫瘤壞死因子（TNF）的作用下，數周內均保持抗炎表型，并改善了腎臟功能和結構。此外，CAR-M 細胞還能有效減輕肝臟的炎癥性損傷。

CAR-M細胞用于炎癥性疾病的免疫治療

這些結果表明，人源化抗 TNF 的嵌合抗原受體-巨噬細胞（CAR-M）療法在對 TNF 的反應中表現出抗炎表型和功能。該研究中的 CAR-M 設計采用了信號切換機制，在治療多種急性及慢性炎癥性疾病方面展現出良好前景。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01387-8