重度抑郁癥已成為僅次于心血管疾病的第二大常見疾病，顯著降低生活質量，增加個體精神負擔及心血管病、糖尿病等共病風險，加劇社會經濟負擔。Maina等近期關于難治性抑郁癥的共識聲明進一步強調了治療挑戰及替代策略的必要性。

目前藥物治療為首選，常用藥物包括選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥及多模態藥物。奧氮平作為非典型抗精神病藥，廣泛用于精神分裂癥、雙相障礙及抑郁癥治療。其鎮靜作用顯著強于阿立哌唑（臨床等效劑量下，兩片阿立哌唑≈一片奧氮平）。

研究表明，奧氮平在多藥聯用治療重度抑郁癥中更具優勢，可作為鋰鹽替代方案用于帕羅西汀治療無效者。奧氮平-氟西汀復方制劑亦有應用報道。然而，奧氮平在臨床中易受藥物相互作用（DDI）影響，劑量或血藥濃度波動可能導致療效下降或不良反應。

已知與奧氮平存在相互作用的藥物包括氟伏沙明、氟喹諾酮類、抗逆轉錄病毒藥、普羅帕酮/氟卡尼、氟西汀及度洛西汀等。如何識別奧氮平的影響因素并制定個體化給藥方案成為臨床亟待解決的問題。

方法

本研究納入72例重度抑郁癥患者，通過收集潛在生理生化指標及合并用藥信息， 結合群體藥代動力學與蒙特卡洛模擬，闡明DDI對奧氮平藥代動力學及初始劑量的影響。

結果

體重與帕羅西汀聯用顯著影響奧氮平清除率。相同體重下，聯用帕羅西汀患者的奧氮平清除率為未聯用者的0.711倍。初始劑量建議：

• 未聯用帕羅西汀組：體重40-56kg患者推薦0.5mg/kg/天；56-100kg患者推薦0.4mg/kg/天。

• 聯用帕羅西汀組：體重40-85kg患者推薦0.3mg/kg/天；85-100kg患者推薦0.2 mg/kg/天。

奧氮平用于治療重度抑郁癥患者已有廣泛報道，研究表明患者可從奧氮平治療中獲益。然而，藥物相互作用（DDI）可能顯著影響奧氮平的代謝及給藥方案制定。

治療藥物監測（TDM）提供的血藥濃度可為劑量調整提供依據，但因其缺乏初始濃度信息，無法直接指導初始劑量選擇。群體藥代動力學聯合蒙特卡洛模擬可深度整合TDM數據，通過機器學習技術為初始劑量推薦提供參考。

結果發現，體重與帕羅西汀聯用顯著影響奧氮平清除率。帕羅西汀作為CYP2D6強抑制劑，可抑制奧氮平（主要經CYP2D6代謝）的代謝清除。相同體重下，聯用帕羅西汀患者的奧氮平清除率為未聯用者的0.711倍。

進一步模擬顯示，每日兩次給藥方案為最優選擇：

• 未聯用帕羅西汀組：體重40-56 kg患者推薦0.5 mg/kg/天；56-100 kg患者推薦0.4 mg/kg/天。

• 聯用帕羅西汀組：體重40-85 kg患者推薦0.3 mg/kg/天；85-100 kg患者推薦0.2 mg/kg/天。

前期研究中，我們采用相同方法分析65例精神分裂癥患者的奧氮平群體藥代動力學，發現阿立哌唑聯用顯著降低奧氮平清除率：

• 未聯用阿立哌唑組：體重40-60kg患者推薦0.6 mg/kg/天；60-100kg患者推薦0.5 mg/kg/天。

• 聯用阿立哌唑組：體重40-100kg患者均推薦0.4mg/kg/天。
  

至此，我們已完成奧氮平在精神分裂癥與重度抑郁癥患者中的精準給藥推薦。未來將拓展至其他人群。

參考文獻

Drug-drug interaction of paroxetine on olanzapine and initial dosage optimization in patients with major depressive disorder based on population pharmacokinetics.Front. Psychiatry, 13 May 2025.ttps://doi.org/10.3389/fpsyt.2025.1538996

大話精神編譯，轉載請聯系編輯部。

投稿請聯系：dahuajingshen@126.com