【導讀】膠質母細胞瘤（GBM）是最常見和最具侵襲性的原發性腦腫瘤，與預后不良有關。

5月15日，南京醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“USP18 deubiquitinates and stabilizes SOX9 to promote the stemness and malignant progression of glioblastoma”，本研究中，研究人員關注了USP18，它是DUB家族的成員。通過實驗研究，研究人員闡明了USP18在增強GSC干性和促進惡性行為中的作用。研究結果表明，USP18在GBM中表達顯著升高，并與不良預后相關。在機制上，USP18與SRY-box轉錄因子9 （SOX9）相互作用。此外，研究人員發現YY1是USP18的轉錄調節因子，增加了USP18在GBM細胞中的表達。這些發現揭示了USP18是一個潛在的治療靶點，并強調了與GBM進展相關的YY1/USP18/SOX9信號軸。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02522-9#Sec11

背景知識

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膠質母細胞瘤（GBM）是中樞神經系統中最常見的原發性惡性腫瘤。目前，GBM 的標準治療方案是手術切除后輔以放療或化療。然而，盡管采取了這些治療手段，GBM 患者的中位生存期仍僅為約 14 個月。GBM 具有高度增殖性和侵襲性，這使得完全手術切除頗具挑戰性，導致術后復發率和死亡率都很高。因此，迫切需要確定這種腫瘤的有效診斷生物標志物和治療靶點。

SOX9 是一種轉錄因子，因其與癌癥干細胞（CSCs）的關聯而廣受認可；該因子已被廣泛報道參與維持多種癌癥的干細胞特性，包括肝細胞癌、肺癌、膠質母細胞瘤、胃癌、乳腺癌和食管癌。表達 SOX9 的肝細胞癌（HCC）細胞表現出類似癌癥干細胞的特征。此外，SOX9 通過激活 PI3K-AKT 通路下游靶點PDK1，有助于維持膠質母細胞瘤干細胞（GSC）樣特性，這是 SOX9 的一個下游靶點。此外，據報道，SOX9 可增加 SOX2 的轉錄，從而促進 GSC 的侵襲。

USP18/SOX9 對體內膠質瘤的生長至關重要

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研究人員在體外實驗中證明了 USP18/SOX9 在膠質母細胞瘤惡性程度以及干細胞特性維持方面發揮著重要作用，并探究了其潛在機制。為了進一步研究 USP18/SOX9 對膠質瘤進展的影響，研究人員建立了原位異種移植模型。與對照組相比，USP18 的缺失顯著抑制了腫瘤生長。與對照組小鼠相比，移植了 shUSP18-U87 細胞異種移植瘤的小鼠存活期顯著延長。此外，SOX9 的過表達減輕了 USP18 缺失所導致的腫瘤生長抑制和存活期延長。另外，對裸鼠腫瘤組織進行免疫組化分析發現，USP18 敲低導致干細胞標志物（SOX2 和 CD133）以及增殖標志物（KI67）的表達降低，而 SOX9 的重新表達則可逆轉這一效應。研究結果還顯示野生型 USP18 的過表達顯著增加了熒光素酶的強度，表明腫瘤生長更快，小鼠存活時間更短。然而，USP18-C64S 突變體并未表現出這種效應。免疫組化分析顯示，野生型 USP18 的過表達（而非 USP18-C64S）增加了 GSC 干性生物標志物和 Ki67 染色的表達。這種效應可通過敲低 SOX9 來逆轉。總之，上述結果表明 USP18/SOX9 軸在體內調節膠質瘤腫瘤發生中起著關鍵作用。

USP18/SOX9 對體內膠質瘤的生長至關重要

結論

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總之，本研究確定了 USP18 是 SOX9 的直接去泛素化酶，其作用靶點為 SOX9 的 K48 連接泛素鏈。本研究強調了靶向 YY1/USP18/SOX9 軸作為膠質母細胞瘤治療策略的潛力。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02522-9

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