撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

PI3K信號通路既是胰島素的作用通路，也是人類癌癥中最常被激活的通路之一。目前，已有 PI3K 抑制劑（PI3Ki）獲批上市，用于治療白血病、淋巴瘤、乳腺癌等癌癥。

生酮飲食（ketogenic diet）是一種高脂肪、極低碳水化合物和充足蛋白質的飲食方案。生酮飲食減少了葡萄糖的利用，導致游離脂肪酸在肝臟中轉化為酮體，為生命活動提供燃料。

在臨床前研究中，生酮飲食能夠顯著增強PI3K 抑制劑（PI3Ki）的癌癥治療效果，但其背后的機制尚不清楚。研究人員推測，其機制可能在于生酮飲食中缺乏碳水化合物，抑制了胰島素，從而不會導致 PI3K 信號通路的重新激活。

然而，國際頂尖學術期刊Cell的一項最新研究推翻了上述猜想，該研究表明，生酮飲食與PI3K 抑制劑的協同抗癌作用與飲食中宏量營養素（例如碳水化合物）無關，而是腸道微生物通過對食物來源的植物化學物質（例如大豆皂苷）的代謝調控了PI3K 抑制劑（PI3Ki）的血藥濃度和抗癌活性。

2025 年 5 月 19 日，普林斯頓大學的研究人員在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為 ： Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors 的研究論文。

該研究表明， 飲食通過植物化學物質-腸道微生物組-肝臟之間的相互作用，影響抗癌藥物的活性。

飲食干預會影響疾病的發展進程以及藥物反應。在癌癥的臨床前模型中，多種飲食已顯示出能夠減緩腫瘤生長并增強抗癌藥物活性，相關臨床試驗也正在進行中。

生酮飲食因其能夠增強治療效果而備受關注，包括在最難治療的癌癥之一——胰腺癌的治療中。盡管生酮飲食本身對小鼠模型中的胰腺腫瘤生長影響不大，但它可與化療以及PI3K抑制劑（PI3Ki）協同作用，從而減緩腫瘤生長并延長生存期。

此前的研究認為，其相關機制可能是——PI3K 抑制會系統性地阻斷胰島素信號傳導通路，升高血糖，進而提高胰島素水平，這反過來又會重新激活腫瘤中的 PI3K 信號傳導，而生酮飲食中缺乏碳水化合物，就不存在這種胰島素反饋，因此不會激活 PI3K 信號傳導。

然而，我們應當注意到，飲食之間的差異不僅僅在于宏量營養素的構成。雖然標準的嚙齒動物飼料主要由未精制的食物制成（例如玉米粉、大豆、小麥和魚），但嚙齒動物生酮飲食則是由純化的成分制成（例如油和從牛奶中提取的酪蛋白）。這種純化后的嚙齒動物飼料類似于現代社會中普遍存在的加工食品。它們在多個層面（例如消化率、植物化學物質含量等）區別于常規飼料，而不僅僅體現在宏量營養素的組成差異上。當比較存在多維差異的飲食時，必須厘清到底是哪些因素真正決定著最終結果。

植物化學物質（Phytochemicals）是一個通常被低估的關鍵飲食組分。日常飲食中含有的化合物種類超過 26000 種，其中多數可能具備生物活性并影響人體健康。植物自身具備顯著的化學多樣性，合成包括類黃酮、萜類、生物堿、多酚等在內的植物化學物質體系。現有研究雖已明確部分化合物的生物學功能，但其關注范圍僅局限于極小比例，導致該類物質絕大部分潛在作用仍處于未被探索的狀態。

近年來的新研究表明，腸道微生物群會對這些植物化學物質進行廣泛的生物學轉化進而生成具有獨特生物學效應的代謝物，這實質上在分子互作層面進一步擴大了我們對該領域的認知鴻溝。

在這項最新研究中，研究團隊證實了存在顯著的飲食-PI3K抗癌協同作用，但令人意外的是，這種協同作用與飲食中宏量營養素組成無關。相反，飲食-PI3K 相互作用涉及腸道微生物群對通過飲食攝入的植物化學物質的代謝。

具體來說，小鼠生酮飲食缺乏標準飼料中所含的復雜的植物化學物質譜系，例如，缺少大豆來源的植物化學物質大豆皂苷（Soyasaponins）。研究團隊發現，大豆皂苷經過腸道微生物轉化后會成為肝臟細胞色素 P450 酶（CYP）的誘導劑——大豆甾醇（Soyasapogenol），從而降低PI3K 抑制劑（PI3Ki）的血藥濃度和抗癌活性。

而高碳水化合物、低植物化學物質的飲食，與 PI3K 抑制劑協同作用，能夠有效治療小鼠癌癥，此外，使用抗生素來抑制腸道微生物群，同樣如此。這些結果表明，飲食中的宏量營養素（碳水化合物）與飲食-PI3K抗癌協同作用無關，發揮作用的是植物化學物質以及腸道微生物的轉化。

該研究的核心發現：

• 純化的嚙齒動物飼料可使腫瘤對 PI3K 抑制劑敏感，且與宏量營養素無關；

• 致敏作用涉及肝臟細胞色素 P450（CYP）酶對藥物代謝的改變；

• 腸道微生物群能將復雜飲食中的植物化學物質（例如大豆皂苷）轉化為細胞色素 P450 誘導劑（大豆甾醇）；

• 大豆來源的腸道微生物產物大豆甾醇可降低 PI3K 抑制劑的水平和活性；

總的來說，研究團隊得出結論——飲食通過植物化學物質-腸道微生物組-肝臟之間的相互作用，影響抗癌藥物的活性。

2024年8月14日，加州大學舊金山分校Davide Ruggero團隊（博士后楊浩君為論文第一作者）在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis 的研究論文。

該研究首次發現真核翻譯起始因子eIF4E在禁食或生酮飲食期間改變身體的新陳代謝，讓身體燃燒脂肪供能，而一種名為eFT508的處于臨床試驗階段新型抗癌藥物，可以阻斷eIF4E和酮體生成途徑，阻止身體代謝脂肪。在胰腺癌小鼠模型中，將eFT508 與生酮飲食結合，能夠阻斷胰腺癌細胞的唯一能量來源（脂肪代謝），從而餓死癌細胞。

該研究揭示了癌癥的一個脆弱點，證實了飲食療法可與現有的癌癥療法聯合，從而精確地消除腫瘤。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00511-2

2. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07781-7