什么是免疫?免疫immunity這個詞來源于拉丁文,是“豁免”的意思,最早是用來描述”豁免兵役”或者是“豁免賦稅”。到后來,這個詞才被引申用來表示“免除瘟疫”,也就有了中文詞“免疫”。我們今天對于“免疫”的定義,用大白話來解釋就是:身體能分辨出哪些東西是自己的,哪些東西是外來的。如果發現有外來的、不屬于自己的東西,身體就會想辦法把它清理掉,這樣就能保持身體內部的正常狀態,不讓壞東西搗亂。雖然現代免疫學的科研推動力量主要來自國外,但中國人對于免疫的探索也是有很長歷史的,從《黃帝內經》開始,我們就一直有對瘟疫的描述和防疫的思想。人類歷史上依靠科學的手段,成功控制疫情的典范也是發生在中國。
那是在一百多年前,1910年底,中國東北發生了非常神秘的傳染病,幾天時間死亡數萬人,這就是著名的東北大鼠疫。面對疫情,地方當局束手無策,當時,中國著名預防醫學家,31歲的伍連德臨危受命,不顧生命危險前往疫區,通過尸體解剖和試驗,發現了此次疫情的病原體是鼠疫桿菌。他根據所學知識,通過推廣口罩隔離、交通管制、尸體火化等措施來隔離傳播源,最終有效降低了鼠疫的影響,這些舉措和現代防疫思想的基本框架是一致的,伍連德也因此被稱為“中國防疫第一人”。
隨著免疫學的發展,人類歷史上很多的不治之癥,比如說天花、霍亂、結核、鼠疫這些疾病,都已經被消滅或者得到了控制,但是免疫在癌癥中的使用卻相對滯后。現代的腫瘤免疫治療開端,可以追溯到一百多年前的那個春天。1891年,在紐約的一家醫院里,年輕的外科醫生科利經歷了一位17歲花季少女的去世,這改變了他的人生。當時,這名17歲女孩右手臂上長了一個惡性肉瘤,在化療和放療都還沒有誕生的年代,腫瘤治療方法只有一種,就是手術,準確地說,是截肢。外科醫生科利拼盡全力,做了一個技術上很干凈的截肢手術,他自己挺滿意。但僅僅過了三周,腫瘤就復發了,并且很快轉移到了女孩全身各處,包括皮膚、大腿和腹部。不久后,女孩就去世了。
這件事對科利醫生造成了巨大沖擊,他開始懷疑給癌癥病人做手術的意義。但如果手術不行,那還有什么辦法呢?為了找到更好的答案,他開始把自己泡在醫院的地下檔案室里,一頁一頁地翻閱著以前的病歷記錄,希望能找到一些小眾,但治療效果好的方法。結果,真的被他發現了一個神奇的案例。10年前,醫院收治了一名德國移民,他的脖子上長了一個雞蛋大小的腫瘤,醫生先后做了五次手術切除,但是每次腫瘤都在不久后卷土重來。當腫瘤第五次復發,長到拳頭那么大的時候,醫生宣布,沒有辦法了,他只能等死。
屋漏偏逢連夜雨,這個時候這位病人又出現了丹毒感染,高燒不退,奄奄一息。丹毒是一種非常嚴重的感染疾病,由于當時還沒有抗生素,這種疾病有顯著的致命風險。可是,讓所有人沒想到的是,這位病人竟然幸存了下來。更為驚奇的是,他扛過丹毒后不久,腫瘤也開始縮小了。又過了幾個月,他的腫瘤徹底消失。當時,誰也無法解釋這件事兒,只是把它記錄了下來。但是科利看到以后非常興奮。難道讓人感染丹毒發燒,就是自己尋找的癌癥新型療法嗎?為了保險起見,他專門去尋找了當時那位幸存的病人,結果真在紐約的貧民窟找到了他,他也真的還活著。這就更堅定了科利的猜想。于是,他當即做出了一個重要的決定,嘗試通過故意感染其他癌癥患者的方式,治療癌癥。在那個還沒有藥監局管理的時代,醫生有一個想法,基本上就可以直接探索。
1891年,一位意大利移民因為肉瘤找科利治療,他就自然而然成為科利的臨床試驗對象。科利到了患者的家里,用丹毒感染了他。結果,在熬過丹毒感染的各種癥狀后,這位患者的腫瘤真的開始縮小,身體也逐漸好轉。過了五年以后,還健康地回到了意大利,再無音信。從他開始,腫瘤免疫治療的新時代,開啟了。后來,為了降低感染的毒性,科利又開始探索用滅活細菌來治療癌癥,這種方法既能保持激活身體免疫系統對抗腫瘤的能力,又能降低感染的致命風險。最終,他找到了用鏈球菌和黏質沙雷菌混在一起的方法,他把這種組合叫作“科利毒素”。最終,他用科利毒素治療了上千名患者,取得了積極效果,甚至《紐約時報》上還專門發表了他的故事。
但遺憾的是,直到他去世,這種方法也沒有得到醫學同行的認可。背后有多種原因,首先是科利無法從科學角度解釋科利毒素的作用機制,畢竟當時連免疫系統這個概念都沒有。第二是科利毒素的使用非常難標準化,醫生要根據患者的發燒程度來調節劑量,而且效果時好時壞,很不穩定。一些醫生嘗試重復后效果不好,自然就放棄了。當然在100多年后,我們都普遍相信感染導致腫瘤消退的案例是真實存在的。事實上,就在2021年新冠疫情期間,英國就報道過一位淋巴瘤的患者,在感染了新冠病毒康復后,淋巴瘤居然也莫名其妙地消失了。這和科利的發現非常相似。
但這里還是有一個問題。既然科利當時沒有得到大家認可,為什么現在我們還會知道這件事,甚至稱他為“腫瘤免疫治療之父”呢?這都要歸功于他的女兒。在科利醫生離世以后,他的女兒海倫翻閱父親的文件才發現,自己父親做了那么多的研究,她決心一定要恢復父親的聲譽。當時,她沒有專業背景,處處碰壁,但她沒有放棄,而是做了一個很了不起的事情,用了八年時間自學醫學知識,試圖更好地解釋科利毒素的原理。她在后來給專家寫的信里面說:“目前證據顯示,科利毒素并沒有直接作用于腫瘤,而是可能通過刺激網狀內皮系統起作用的。”這句話很厲害,因為網狀內皮系統指的,其實就是現在的免疫系統,這是一個非常超前和準確的猜想。她提出這個猜想10年以后,科學家證明了細菌可以激活免疫系統來對付腫瘤。除了為父親正名,海倫還做了一件對腫瘤免疫領域影響深遠的事情,那就是在1953年,募資創立了癌癥研究所,這是世界上第一個致力于腫瘤免疫治療的慈善組織,在未來的幾十年為推動腫瘤免疫療法,起到了非常關鍵的作用。這個慈善組織不僅資助了眾多關鍵科研項目,還培養出了一大批非常優秀的科學家,他們中的很多,都成為相關領域發展的中堅力量。
其中關鍵的一位就是歐德。他的一個重要貢獻,就是用卡介苗治療膀胱癌。卡是卡片的卡,介是介紹的介,苗是疫苗的苗。大家可能聽說過卡介苗,它是針對肺結核開發的疫苗,但后來科學家發現它不僅能夠預防肺結核,而且還能降低其他疾病風險,比如流感、敗血癥等。那么,卡介苗有沒有可能訓練免疫系統,來抑制腫瘤的生長呢?上世紀50年代,當時還很年輕的歐德,就想搞明白這個問題,所以做了一個實驗:他給一些小白鼠接種了卡介苗,然后過幾天再移植腫瘤,結果發現接種過疫苗的小鼠,腫瘤死亡率大幅降低。這個研究被發表在了頂尖的《自然》雜志上,這也是科學家第一次明確提出“腫瘤免疫”這個概念。1975年,加拿大科學家啟動了卡介苗治療膀胱癌的臨床研究,結果發現它對淺表膀胱癌的治療效果特別好,直到目前,這依然是這類腫瘤的標準療法。也正因如此,歐德也被稱為“現代腫瘤免疫之父”。
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