什么是免疫？免疫immunity這個詞來源于拉丁文，是“豁免”的意思，最早是用來描述”豁免兵役”或者是“豁免賦稅”。到后來，這個詞才被引申用來表示“免除瘟疫”，也就有了中文詞“免疫”。我們今天對于“免疫”的定義，用大白話來解釋就是：身體能分辨出哪些東西是自己的，哪些東西是外來的。如果發現有外來的、不屬于自己的東西，身體就會想辦法把它清理掉，這樣就能保持身體內部的正常狀態，不讓壞東西搗亂。雖然現代免疫學的科研推動力量主要來自國外，但中國人對于免疫的探索也是有很長歷史的，從《黃帝內經》開始，我們就一直有對瘟疫的描述和防疫的思想。人類歷史上依靠科學的手段，成功控制疫情的典范也是發生在中國。

那是在一百多年前，1910年底，中國東北發生了非常神秘的傳染病，幾天時間死亡數萬人，這就是著名的東北大鼠疫。面對疫情，地方當局束手無策，當時，中國著名預防醫學家，31歲的伍連德臨危受命，不顧生命危險前往疫區，通過尸體解剖和試驗，發現了此次疫情的病原體是鼠疫桿菌。他根據所學知識，通過推廣口罩隔離、交通管制、尸體火化等措施來隔離傳播源，最終有效降低了鼠疫的影響，這些舉措和現代防疫思想的基本框架是一致的，伍連德也因此被稱為“中國防疫第一人”。

隨著免疫學的發展，人類歷史上很多的不治之癥，比如說天花、霍亂、結核、鼠疫這些疾病，都已經被消滅或者得到了控制，但是免疫在癌癥中的使用卻相對滯后。現代的腫瘤免疫治療開端，可以追溯到一百多年前的那個春天。1891年，在紐約的一家醫院里，年輕的外科醫生科利經歷了一位17歲花季少女的去世，這改變了他的人生。當時，這名17歲女孩右手臂上長了一個惡性肉瘤，在化療和放療都還沒有誕生的年代，腫瘤治療方法只有一種，就是手術，準確地說，是截肢。外科醫生科利拼盡全力，做了一個技術上很干凈的截肢手術，他自己挺滿意。但僅僅過了三周，腫瘤就復發了，并且很快轉移到了女孩全身各處，包括皮膚、大腿和腹部。不久后，女孩就去世了。

這件事對科利醫生造成了巨大沖擊，他開始懷疑給癌癥病人做手術的意義。但如果手術不行，那還有什么辦法呢？為了找到更好的答案，他開始把自己泡在醫院的地下檔案室里，一頁一頁地翻閱著以前的病歷記錄，希望能找到一些小眾，但治療效果好的方法。結果，真的被他發現了一個神奇的案例。10年前，醫院收治了一名德國移民，他的脖子上長了一個雞蛋大小的腫瘤，醫生先后做了五次手術切除，但是每次腫瘤都在不久后卷土重來。當腫瘤第五次復發，長到拳頭那么大的時候，醫生宣布，沒有辦法了，他只能等死。

屋漏偏逢連夜雨，這個時候這位病人又出現了丹毒感染，高燒不退，奄奄一息。丹毒是一種非常嚴重的感染疾病，由于當時還沒有抗生素，這種疾病有顯著的致命風險。可是，讓所有人沒想到的是，這位病人竟然幸存了下來。更為驚奇的是，他扛過丹毒后不久，腫瘤也開始縮小了。又過了幾個月，他的腫瘤徹底消失。當時，誰也無法解釋這件事兒，只是把它記錄了下來。但是科利看到以后非常興奮。難道讓人感染丹毒發燒，就是自己尋找的癌癥新型療法嗎？為了保險起見，他專門去尋找了當時那位幸存的病人，結果真在紐約的貧民窟找到了他，他也真的還活著。這就更堅定了科利的猜想。于是，他當即做出了一個重要的決定，嘗試通過故意感染其他癌癥患者的方式，治療癌癥。在那個還沒有藥監局管理的時代，醫生有一個想法，基本上就可以直接探索。

1891年，一位意大利移民因為肉瘤找科利治療，他就自然而然成為科利的臨床試驗對象。科利到了患者的家里，用丹毒感染了他。結果，在熬過丹毒感染的各種癥狀后，這位患者的腫瘤真的開始縮小，身體也逐漸好轉。過了五年以后，還健康地回到了意大利，再無音信。從他開始，腫瘤免疫治療的新時代，開啟了。后來，為了降低感染的毒性，科利又開始探索用滅活細菌來治療癌癥，這種方法既能保持激活身體免疫系統對抗腫瘤的能力，又能降低感染的致命風險。最終，他找到了用鏈球菌和黏質沙雷菌混在一起的方法，他把這種組合叫作“科利毒素”。最終，他用科利毒素治療了上千名患者，取得了積極效果，甚至《紐約時報》上還專門發表了他的故事。

但遺憾的是，直到他去世，這種方法也沒有得到醫學同行的認可。背后有多種原因，首先是科利無法從科學角度解釋科利毒素的作用機制，畢竟當時連免疫系統這個概念都沒有。第二是科利毒素的使用非常難標準化，醫生要根據患者的發燒程度來調節劑量，而且效果時好時壞，很不穩定。一些醫生嘗試重復后效果不好，自然就放棄了。當然在100多年后，我們都普遍相信感染導致腫瘤消退的案例是真實存在的。事實上，就在2021年新冠疫情期間，英國就報道過一位淋巴瘤的患者，在感染了新冠病毒康復后，淋巴瘤居然也莫名其妙地消失了。這和科利的發現非常相似。

但這里還是有一個問題。既然科利當時沒有得到大家認可，為什么現在我們還會知道這件事，甚至稱他為“腫瘤免疫治療之父”呢？這都要歸功于他的女兒。在科利醫生離世以后，他的女兒海倫翻閱父親的文件才發現，自己父親做了那么多的研究，她決心一定要恢復父親的聲譽。當時，她沒有專業背景，處處碰壁，但她沒有放棄，而是做了一個很了不起的事情，用了八年時間自學醫學知識，試圖更好地解釋科利毒素的原理。她在后來給專家寫的信里面說：“目前證據顯示，科利毒素并沒有直接作用于腫瘤，而是可能通過刺激網狀內皮系統起作用的。”這句話很厲害，因為網狀內皮系統指的，其實就是現在的免疫系統，這是一個非常超前和準確的猜想。她提出這個猜想10年以后，科學家證明了細菌可以激活免疫系統來對付腫瘤。除了為父親正名，海倫還做了一件對腫瘤免疫領域影響深遠的事情，那就是在1953年，募資創立了癌癥研究所，這是世界上第一個致力于腫瘤免疫治療的慈善組織，在未來的幾十年為推動腫瘤免疫療法，起到了非常關鍵的作用。這個慈善組織不僅資助了眾多關鍵科研項目，還培養出了一大批非常優秀的科學家，他們中的很多，都成為相關領域發展的中堅力量。

其中關鍵的一位就是歐德。他的一個重要貢獻，就是用卡介苗治療膀胱癌。卡是卡片的卡，介是介紹的介，苗是疫苗的苗。大家可能聽說過卡介苗，它是針對肺結核開發的疫苗，但后來科學家發現它不僅能夠預防肺結核，而且還能降低其他疾病風險，比如流感、敗血癥等。那么，卡介苗有沒有可能訓練免疫系統，來抑制腫瘤的生長呢？上世紀50年代，當時還很年輕的歐德，就想搞明白這個問題，所以做了一個實驗：他給一些小白鼠接種了卡介苗，然后過幾天再移植腫瘤，結果發現接種過疫苗的小鼠，腫瘤死亡率大幅降低。這個研究被發表在了頂尖的《自然》雜志上，這也是科學家第一次明確提出“腫瘤免疫”這個概念。1975年，加拿大科學家啟動了卡介苗治療膀胱癌的臨床研究，結果發現它對淺表膀胱癌的治療效果特別好，直到目前，這依然是這類腫瘤的標準療法。也正因如此，歐德也被稱為“現代腫瘤免疫之父”。