【導讀】獲得性多藥耐藥性阻礙了紫杉醇的臨床應用。

5月19日，中山大學研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“A novel taxane SB-T-101141 triggers a noncanonical ferroptosis to overcome Paclitaxel resistance of breast cancer via iron homeostasis-related KHSRP”，本研究中，研究人員揭示了紫杉烷類藥物 SB-T-101141 能夠有效促使紫杉醇耐藥及親代乳腺癌細胞發生一種新型的類似鐵死亡的細胞死亡。從功能上看，SB-T-101141 促進了鐵離子和亞鐵離子的生成以及活性氧（ROS）的產生，其中包括脂質 ROS 和脂質過氧化衍生的醛類物質，同時導致谷胱甘肽（GSH）的耗竭。通過全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，研究人員發現 SB-T-101141 與 KHSRP結合，抑制與鐵穩態相關的CISD1的鐵依賴性表達，從而導致乳腺腫瘤發生一種新型的鐵死亡。此外，RNA 深度測序表明，SB-T-101141 通過 KHSRP 協同增強了 JNK 和 PERK 通路的鐵依賴性激活。總之，本研究結果表明，SB-T-101141 作為一種新型鐵死亡誘導劑在紫杉醇耐藥性乳腺癌治療中具有潛在臨床應用價值。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07710-0#Sec9

背景知識

01

乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤。在乳腺癌治療過程中，患者面臨較高的藥物毒性、耐藥性和復發率。乳腺癌具有明顯的腫瘤異質性，存在多種亞型，且每種亞型在發病率、治療選擇和預后方面都有所不同。因此，全面了解乳腺癌的生物學異質性將有助于在個性化醫療中開發更有效的治療理念。紫杉醇常作為乳腺癌的一線化療藥物，臨床上也用于治療卵巢癌、激素抵抗性前列腺癌和非小細胞肺癌等實體瘤，這些腫瘤通常缺乏靶向藥物。紫杉醇通過穩定微管發揮作用，并引發一系列信號通路，導致細胞程序性死亡。然而，由于多藥耐藥性（MDR）和適應性突變導致的藥物耐藥性的出現，紫杉醇的治療效果會減弱或喪失。為了克服這種耐藥性，紫杉醇衍生物的半合成得到了發展，其中卡巴他賽優于紫杉醇和多西他賽，由于其對 P-糖蛋白的親和力較低，能夠有效治療多西他賽耐藥性腫瘤。因此，開發有效的紫杉醇替代品作為二線藥物來治療各種癌癥具有重要意義。

SB-T-101141 有效抑制乳腺腫瘤生長

02

與紫杉醇類似，SB-T-101141 也能有效誘導微管聚合，與未處理的細胞中均勻分布于細胞質中的微管相比，效果顯著。同時，紫杉醇和 SB-T-101141 均能增強微管蛋白的表達。然而，在非癌性的人類乳腺 MCF-10A 細胞中，SB-T-101141 的細胞毒性與紫杉醇相似，但在不同乳腺癌細胞中，其細胞毒性比紫杉醇更強，IC50 值更低。此外，SB-T-101141 對各種癌細胞的抑制作用比紫杉醇更強，表現為細胞增殖減少、集落形成減少以及細胞死亡增加。另外，在接種了人類 MCF-7 乳腺癌細胞和 MDA-MB-453 細胞的異種移植瘤小鼠中，SB-T-101141 能夠更有效地抑制腫瘤生長，且與紫杉醇相比，對小鼠體重沒有明顯影響。另外，SB-T-101141 還能有效抑制患者乳腺癌類器官的生長。這些發現共同為利用 SB-T-101141 靶向乳腺腫瘤提供了一種治療策略。

SB-T-101141顯著抑制乳腺腫瘤生長

結論

03

綜上所述，研究人員證明了SB-T-101141在克服紫杉醇耐藥方面發揮了多種功能。SB-T-101141是紫杉醇耐藥腫瘤治療的新型鐵死亡誘導劑，也是鐵死亡相關研究的有價值工具。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07710-0

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