如果腫瘤細胞是一顆“超級種子”，則腫瘤免疫微環(huán)境（T umor Microenvironment, TME ）可理解為腫瘤細胞生長所需要的“特定土壤”。在腫瘤微環(huán)境中，淋系免疫細胞及表達在其細胞膜上的免疫檢查點（I mmune checkpoint ）受到長期和持續(xù)關注，其中免疫檢查點P D-1/PD-L1 及 CTLA-4 的發(fā)現(xiàn)獲得過2 018 年諾貝爾生理學-醫(yī)學獎，開發(fā)免疫檢查點抑制劑（I mmune checkpoint blockade, ICB ）有望減緩甚至湮滅腫瘤。相較于淋系免疫細胞的研究，髓系免疫細胞的調控功能及其特異免疫檢查點則受到較少的關注。其實在真實世界中，浸潤在腫瘤微環(huán)境中的髓系免疫細胞占比相當可觀且成分復雜，有相當比率的髓系免疫細胞被“教育”為促進腫瘤生長（p ro-tumor growth ）的免疫抑制型細胞（ i mmune-suppressive cell ）。專注髓系免疫細胞功能及探索新的免疫檢查點能進一步豐富我們對“腫瘤土壤”的理解。

近日，天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院蔡志剛教授課題組以獨立課題組身份在Cell Reports期刊發(fā)表了題為Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target的研究。該研究揭示了富含亮氨酸重復序列家族蛋白25（ Leucine-rich repeat containing 25, LRRC25 ）在腫瘤微環(huán)境中具有“助紂為虐”的功能，而通過遺傳方法靶向敲除LRRC25則能恢復腫瘤相關巨噬細胞（ tumor-associated macrophage, TAM ）的抗腫瘤功能，其具體分子調控機制則部分依賴于NADPH氧化酶（N OX ）通路。有意思的是，C ell Reports 同期發(fā)表了蔡志剛教授課題組背靠背的另一篇關于N OX 信號通路缺陷引起的肺部慢性肉芽腫形成分子機制研究。

蔡志剛教授課題組長期聚焦于血液學和免疫學前沿，關注“克隆性造血和免疫調控的關聯(lián)”，同時結合分子細胞生物學和遺傳學及計算生物學等手段（干實驗-濕實驗結合）探索髓系免疫在造血和腫瘤免疫中的功能和分子機制。在本論文的前期發(fā)現(xiàn)中，蔡志剛教授課題組于2 022 年報道通過人工智能和機器學習的方法（ Discover Oncology-2022 ），甄選到4個急性單核髓系白血病相關的分子標志物：L ILRB4, LRRC25, NCF2, RAB31 。其中L ILRB4 是于2 018 年新近發(fā)現(xiàn)的明星免疫檢查點靶標，而另外三個則較為新穎，未被研究者關注，特別是L RRC25 ，其在腫瘤免疫微環(huán)境中的細胞類型表達特異性甚至優(yōu)于L ILRB4 ，僅在髓系免疫細胞特異表達，而L ILRB4 還會擴散至淋巴細胞表達。在本研究中，作者構建了 LRRC25 敲除小鼠（L RRC25-KO ），作者首先通過自身炎性突變體P stpip2-KO （該突變體有肉眼可見的慢性骨髓炎，表現(xiàn)為后爪腫脹和骨消融損壞），在一般炎性環(huán)境中證實了L RRC25-WT 的確具有“抑制炎性發(fā)生和進展”的生理功能?；诖?，作者進一步通過皮下荷瘤實驗，在4種腫瘤細胞系的實驗中均觀察到相較于L RRC25-WT ，L RRC25-KO 的免疫微環(huán)境下的腫瘤生長受到抑制，暗示L RRC25 自身具有促進腫瘤生長的功能，即前述“助紂為虐”的功能，而干預L RRC25 （本研究是基因敲除，環(huán)境對比干凈嚴謹）則進而干預腫瘤的生長。

更重要的是，作者開創(chuàng)性地進行了“分選+再混合”的策略，利用單細胞R NA 測序技術（ single-cell RNA-seq, scRNA-seq ）對L RRC25-WT 和L RRC25-KO 的免疫微環(huán)境 （ L RRC25 -WT-TME VS. L RRC25-KO-TME ）進行了系統(tǒng)和全面的比較分析，課題組在技術上也實現(xiàn)了“干濕完美結合”。作者注意到，的確在L RRC25-KO-TME 中，抑制腫瘤生長的I L1b+TAM 比率明顯增高，并得到流式細胞術分析的驗證。同時，得益于單細胞技術和數(shù)據(jù)的支持，作者還注意到在L RRC25-KO-TME 中的T細胞的功能也受到相關影響，T細胞和T AM 的通訊也出現(xiàn)改變。為了進一步解析 CD8T 和T AM 在此課題中的作用，作者分別進行了藥物干預，免疫細胞過繼，骨髓細胞移植等等“濕實驗”，論證了 LRRC25 缺失的 TAM 并非通過直接作用于腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作用，而是重編程了T AM 自身屬性（天分）從而指導C D8T 恢復正常的腫瘤殺傷功能。

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院博士研究生張國榮為論文的第一作者（于2 024 年暑期答辯）。本研究署名作者還包括蔡志剛教授課題另外三名成員余涵知，劉菁菁，董閣參與了工作。通過致謝方式，該研究得到國內同行鄭州大學張毅教授、復旦大學葉丹教授，山東第一醫(yī)科大學劉志強教授和本校胡德慶教授等多位老師協(xié)助。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00402-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124725004024%3Fshowall%3Dtrue

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院 / 天津總醫(yī)院蔡志剛 教授致力于 “克隆性造血和免疫調控” 研究， 同時在血液學、免疫學和計算生物學方向開展前沿工作， 相關研究成果發(fā)表在Cell Reports (2025a), Cell Reports (2025b), Life Sci Alliance (2025), Journal of Translational Medicine (2024), Haematologica (2024), Front Immunol (2024). Genes & Diseases (2024). 。實驗室在醫(yī)學藥理學和計算生物學兩個方向同時招生 。 因團隊發(fā)展需要，常年招收生命 科學或 醫(yī)學領域的博士后。 ），有意者請投遞簡歷。

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