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從注射到口服，GLP-1RA的給藥方式實(shí)現(xiàn)技術(shù)革新。

胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是一種新型降糖藥物，其降糖機(jī)制主要依賴于胰島素分泌。GLP-1RA不僅通過(guò)刺激胰島素分泌發(fā)揮作用，還具備延緩胃腸排空、增加飽腹感、抑制食欲和保護(hù)胰島β細(xì)胞等多種生理作用，從而有效調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)[1]。此外，它還具有減輕體重、低血糖風(fēng)險(xiǎn)低以及降低心血管危險(xiǎn)因素等綜合優(yōu)勢(shì)，因此在臨床上的應(yīng)用日益廣泛[2]。

近年來(lái)，GLP-1RA的給藥方式從注射發(fā)展到口服，這一變革不僅是技術(shù)上的突破，更是多肽藥物研發(fā)史上的重要里程碑[3]。在本期《曉希說(shuō)“肽”》中，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所的呂曉希教授深入剖析了滲透促進(jìn)劑N-[8-（2-羥基苯甲酰基）-氨基]辛酸鈉（SNAC）的分子機(jī)制，闡釋了司美格魯肽片的藥代動(dòng)力學(xué)特征及其廣泛的臨床應(yīng)用前景，揭示了這一“口服奇跡”背后的科學(xué)邏輯與潛在的產(chǎn)業(yè)價(jià)值。

口服多肽的天然壁壘：為何GLP-1RA口服化曾被視為“不可能任務(wù)”？

多肽藥物因其高靶向性和低毒性成為研發(fā)熱點(diǎn)，但口服給藥始終面臨四大“天塹”[4]：

1.黏液層屏障：胃黏液層的黏稠凝膠結(jié)構(gòu)可捕獲并阻礙大分子藥物滲透；

2.上皮細(xì)胞低通透性：多肽分子量普遍超過(guò)500Da，難以通過(guò)細(xì)胞間隙或跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；

3.胃酸與酶解：胃內(nèi)強(qiáng)酸環(huán)境（pH 1-3）和胃蛋白酶可迅速降解多肽結(jié)構(gòu)；

4.腸道吸收困境：即便逃過(guò)胃部降解，腸道復(fù)雜的酶系統(tǒng)和緊密連接仍構(gòu)成二次屏障。

作為全球首個(gè)口服GLP-1RA，司美格魯肽片的成功上市顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知。其核心突破在于創(chuàng)新性引入SNAC，這一脂肪酸衍生物通過(guò)多重機(jī)制協(xié)同作用，將生物利用度提升至0.4%-1.0%，半衰期延長(zhǎng)至1周，實(shí)現(xiàn)與注射劑等效的控糖與減重效果[3]。呂曉希教授指出：“SNAC不僅是一種輔料，更是多肽藥物遞送系統(tǒng)的‘智能鑰匙’，其作用機(jī)制涵蓋物理化學(xué)修飾與生物學(xué)調(diào)控。”

SNAC的“破壁”機(jī)制：從分子解聚到跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的精密調(diào)控

呂曉希教授強(qiáng)調(diào)，SNAC的作用并非單一途徑，而是通過(guò)四重協(xié)同機(jī)制突破吸收屏障（圖1）：

圖1：SNAC四重作用路徑

1.中和胃酸，構(gòu)建局部保護(hù)微環(huán)境[5]：胃內(nèi)強(qiáng)酸環(huán)境是肽類藥物失活的主因。SNAC通過(guò)弱堿性特性中和胃酸，將局部pH從2.6提升至接近中性（6.5-7.0）。實(shí)驗(yàn)顯示，在模擬胃液中，未添加SNAC的司美格魯肽半衰期僅5分鐘，而加入300mg SNAC后可延長(zhǎng)至30分鐘以上。這一機(jī)制不僅抑制胃蛋白酶活性，還減少肽鏈的不可逆變性，為后續(xù)吸收奠定基礎(chǔ)。

2.分子解聚：從低聚物到單體的形態(tài)革命[6]：天然胰高糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物易因疏水相互作用形成二聚體或七聚體，大幅降低滲透效率。SNAC通過(guò)表面活性作用破壞分子間作用力，促使司美格魯肽從二聚體解離為單體。分析超速離心實(shí)驗(yàn)表明，添加SNAC后，司美格魯肽的沉降系數(shù)從6.2S降至3.1S，單體比例從20%提升至80%。這一轉(zhuǎn)變使其更易穿透細(xì)胞膜，表觀滲透系數(shù)（Papp）增加7倍。

3.膜流動(dòng)性調(diào)控：跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的“潤(rùn)滑劑”[7]：SNAC可插入胃上皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，降低相變溫度（Tm），使膜流動(dòng)性提升30%。通過(guò)羧基熒光素釋放實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SNAC濃度從0mM增至80mM時(shí)，脂質(zhì)體通透性提高8倍。這種流動(dòng)性增強(qiáng)使司美格魯肽能夠以“溶解-擴(kuò)散”模式快速穿過(guò)細(xì)胞膜，而非依賴易飽和的載體蛋白。

4.精準(zhǔn)定位，優(yōu)化胃內(nèi)吸收的時(shí)空[8]：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為腸道是多肽吸收的主要場(chǎng)所，但司美格魯肽片的伽馬閃爍成像顯示，片劑在胃內(nèi)平均85分鐘完全崩解，且脾靜脈（引流胃部）血藥濃度較門靜脈（引流腸道）高3倍。進(jìn)一步的大鼠免疫組化證實(shí)，司美格魯肽通過(guò)跨細(xì)胞途徑吸收，且SNAC作用可逆，不會(huì)造成黏膜損傷。呂曉希教授強(qiáng)調(diào)：“胃部吸收的定位優(yōu)勢(shì)規(guī)避了腸道復(fù)雜環(huán)境，是口服成功的關(guān)鍵策略之一。”

從實(shí)驗(yàn)室到臨床：穩(wěn)定性、安全性與普適性的三重驗(yàn)證

藥代動(dòng)力學(xué)：長(zhǎng)效平穩(wěn)，規(guī)避蓄積風(fēng)險(xiǎn)

司美格魯肽片的藥代動(dòng)力學(xué)特征體現(xiàn)了多肽藥物設(shè)計(jì)的精妙平衡。呂曉希教授指出：“其獨(dú)特的長(zhǎng)效性源于分子結(jié)構(gòu)與遞送系統(tǒng)的協(xié)同作用——C-18脂肪二酸側(cè)鏈不僅延長(zhǎng)了半衰期，還通過(guò)與SNAC的配伍優(yōu)化了吸收動(dòng)力學(xué)。”口服后1小時(shí)即可達(dá)到峰濃度（Cmax），4-5周后血藥濃度趨于穩(wěn)態(tài)，絕對(duì)生物利用度達(dá)0.4%-1.0%[9]。更值得關(guān)注的是其分布特性：血漿蛋白結(jié)合率超過(guò)99%，分布容積約8L，能夠廣泛覆蓋心、腎、肝等關(guān)鍵靶器官，確保全身性治療效果。代謝途徑同樣經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)——肽骨架通過(guò)蛋白水解酶逐步分解，而C-18脂肪二酸側(cè)鏈則通過(guò)β-氧化代謝，最終僅3%的原型藥物經(jīng)腎臟排泄，半衰期長(zhǎng)達(dá)153-161小時(shí)，且無(wú)肝腎蓄積證據(jù)。“這種‘緩釋但不滯留’的特性，既保證了療效持續(xù)性，又規(guī)避了傳統(tǒng)長(zhǎng)效制劑的毒性風(fēng)險(xiǎn)。”呂曉希教授強(qiáng)調(diào)。

特殊人群適應(yīng)性：無(wú)需劑量調(diào)整的臨床便利

對(duì)于肝腎功能不全患者，司美格魯肽片展現(xiàn)了卓越的臨床普適性。呂曉希教授解釋道：“SNAC的代謝不依賴肝藥酶，且其作用具有可逆性和局部性，這是實(shí)現(xiàn)廣泛適應(yīng)性的核心。”臨床數(shù)據(jù)顯示，Child-Pugh C級(jí)重度肝功能不全患者的藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0-24h）90%置信區(qū)間為89%-116%，與健康人群無(wú)顯著差異；即使是肌酐清除率低至15-29mL/min的重度腎功能不全患者，暴露量差異也小于15%，終末期腎病患者無(wú)需調(diào)整劑量[10]。在藥物相互作用方面，與二甲雙胍、瑞舒伐他汀聯(lián)用時(shí)AUC波動(dòng)小于20%，僅左旋甲狀腺素因胃排空延遲需監(jiān)測(cè)劑量，但無(wú)絕對(duì)禁忌。“這些數(shù)據(jù)不僅證明了其安全性，更體現(xiàn)了‘以患者為中心’的研發(fā)理念——簡(jiǎn)化治療流程，擴(kuò)大受益人群。”呂曉希教授評(píng)價(jià)道。

產(chǎn)業(yè)價(jià)值：多肽藥物研發(fā)的范式轉(zhuǎn)變

司美格魯肽片的成功絕非偶然，而是多肽藥物研發(fā)史上的一次偉大革命。呂曉希教授從三大維度剖析其產(chǎn)業(yè)意義：“首先是分子設(shè)計(jì)的革新——C-18脂肪二酸側(cè)鏈精準(zhǔn)平衡了親脂性與膜滲透性，使其既能與SNAC協(xié)同作用，又避免了過(guò)度膜結(jié)合導(dǎo)致的轉(zhuǎn)運(yùn)阻滯；其次是遞送系統(tǒng)的突破，SNAC作為FDA GRAS認(rèn)證的滲透促進(jìn)劑，歷經(jīng)10年安全性驗(yàn)證，其局部可逆作用機(jī)制為口服多肽提供了全新模板；最后是患者依從性的飛躍，每日一次口服替代每周注射，使治療覆蓋率提升3倍，尤其惠及老年與慢性病患者[11]。”呂教授進(jìn)一步展望，這一突破不僅為2型糖尿病管理樹立新標(biāo)桿，更開(kāi)辟了口服胰島素、抗癌肽等大分子藥物的研發(fā)路徑。未來(lái)，我們有望看到更多“不可成藥”靶點(diǎn)通過(guò)類似策略實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

呂曉希教授總結(jié)道：“司美格魯肽片的成功印證了‘轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)’的核心價(jià)值——從基礎(chǔ)研究的分子洞察，到臨床需求的精準(zhǔn)響應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)技術(shù)的跨越式進(jìn)步。這不僅是科學(xué)家的勝利，更是全球數(shù)億糖尿病患者的福音。”

專家簡(jiǎn)介

呂曉希 教授
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院

• 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所分子免疫藥理課題組副研究員，天然藥物活性物質(zhì)與功能國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員

• 從事非感染型慢性炎性疾病發(fā)病機(jī)制研究及創(chuàng)新多肽藥物研發(fā)

• 負(fù)責(zé)多個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目及省部級(jí)基金項(xiàng)目，承擔(dān)多個(gè)國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)項(xiàng)目

• Immunity

  Nat Commun

  Cancer Cell

  Autophagy

  APSB

  STTT

  等雜志發(fā)表SCI論文三十余篇，申請(qǐng)國(guó)家專利10項(xiàng)

• 研究工作獲得中華醫(yī)學(xué)會(huì)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)

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