自 1983 年 HIV 病毒發(fā)現(xiàn)以來，艾滋病一直是全球最嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。 HIV-1 病毒擁有極高的變異率和耐藥性，使得新型抗病毒策略的開發(fā)舉步維艱。作為其主要結(jié)構(gòu)蛋白， Gag 多聚蛋白不僅構(gòu)成了病毒顆粒的骨架，還驅(qū)動病毒從組裝到成熟的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變過程，是理解病毒生命周期并尋找干預(yù)靶點的關(guān)鍵。

令人意外的是，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)即使缺乏一種被視為“ 必需 ”的內(nèi)部結(jié)構(gòu)， HIV-1 病毒顆粒仍然可以保持高水平的感染能力。這一反直覺的研究結(jié)果近日由英國牛津大學(xué)等機構(gòu)的研究團隊發(fā)表在 Science Advances 上 ，題為：

Structural maturation of the matrix lattice is not required for HIV-1 particle infectivity

HIV-1 的 Gag 多聚蛋白在病毒裝配中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其 N 端的 MA 結(jié)構(gòu)域錨定于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，并協(xié)助 Env 蛋白的募集與包膜。在未成熟病毒中， MA 三聚體在膜下形成松散的六邊形晶格， Gag 中段的 CA 結(jié)構(gòu)域則以 六聚對稱方式組裝成晶格。 隨著病毒蛋白酶 介 導(dǎo) Gag 多肽鏈的切割 ，病毒顆粒進入成熟階段： CA 重排為穩(wěn)定的錐形衣殼（ capsid core ）， MA 層則變?yōu)楦?guī)則的六邊形晶格，中心孔徑顯著收縮。

CA 結(jié)構(gòu)重排是病毒生命周期中的關(guān)鍵事件，其機制已被冷凍電鏡等手段深入解析，靶向 CA 裝配動力學(xué)的小分子藥物 lenacapavir 已進入臨床，并被《 Science 》評為 2024 年度突破進展【1】。相比之下， MA 晶格的成熟重排直到近年才逐步被揭示： 2021 年研究首次解析了 MA 構(gòu)象重排【2】， 2025 年進一步發(fā)現(xiàn) HIV-1 Gag 中保守的 SP2 肽段可觸發(fā)該過程【3】。這些研究引出一個關(guān)鍵問題： MA 晶格的重排是否如 CA 一樣，是感染所必需？

為檢驗上述假設(shè)，研究團隊 研究采用冷凍電子斷層成像（ cryo-ET ）技術(shù)，結(jié)合子斷層平均、膜對齊密度剖面分析、分子動力學(xué)模擬和突變功能驗證等手段，系統(tǒng)比較了野生型與 MA 突變體在成熟過程中的結(jié)構(gòu)差異。結(jié)果表明，即使缺乏有序成熟的 MA 晶格，病毒顆粒仍可保持高水平的感染能力，規(guī)則 MA 晶格并非感染所必需的結(jié)構(gòu) 基礎(chǔ) 。

團隊選取了一個特殊的 HIV-1 MA 三突變體 L20K/E73K/A82T 作為研究模型。 此前已有研究表明 ， 單點突變 L20K 位于 MA 高度保守的膜結(jié)合堿性區(qū)（ HBR ），可增強 Gag 與膜的結(jié)合卻降低病毒感染性； 該三突變體是在 L20K 基礎(chǔ)上獲得的補償性突變， 在 保留 L20K 突變增強膜結(jié)合特性 的 同時 ， 恢復(fù) 了 病毒 感染性 。有趣的是， L20K/E73K/A82T 突變體的 MA 還表現(xiàn)出不同于野生型的生化性質(zhì)：例如，經(jīng) 去垢 劑處理后， 其 MA 蛋白仍沉淀于病毒核心復(fù)合物中 （相比之下野生型 MA 在相同條件下已被溶解），提示其 MA–MA 相互作用更為穩(wěn)定。

在 推測該突變 可能 影響 MA 晶格結(jié)構(gòu)成熟后，研究 人員 通過 cryo-ET 和密度剖面分析 ， 對比分析了野生型與 L20K/E73K/A82T 突變病毒樣顆粒（ VLP ）在未成熟和成熟狀態(tài)下 MA 層的結(jié)構(gòu) 與密度 變化 ， 捕捉到 三突變體 缺失 規(guī)則六邊形晶格 的關(guān)鍵差異 。 值得注意的是， MA 單突變體 L20K 在成熟狀態(tài)下仍能形成與野生型相當?shù)?MA 晶格結(jié)構(gòu)，進一步表明晶格丟失是三突變體特有的結(jié)構(gòu)現(xiàn)象。 同時借助全原子分子動力學(xué)模擬（ MD ）對 MA 晶格三聚體界面的相互作用網(wǎng)絡(luò)及穩(wěn)定性進行計算分析 ，發(fā)現(xiàn) MA 三突變體破壞關(guān)鍵鹽橋?qū)е?MA 晶格結(jié)構(gòu)松散易解體 。

進一步地 ，研究團隊構(gòu)建了一系列位于 MA 三聚體界面的點突變（如 R19A 、 R19L 、 E41A 、 E51A 等），通過單周期感染實驗和多周期增殖曲線評估這些突變對病毒感染力和復(fù)制能力的影響 ，發(fā)現(xiàn) MA 界面突變普遍不影響病毒感染性。 MD 模擬進一步顯示這些突變同樣會在不同程度上削弱成熟 MA 晶格的穩(wěn)定性。盡管這些單點突變對 MA 晶格穩(wěn)定性的影響程度不及三突變體 L20K/E73K/A82T ，但它們均未造成病毒感染性的明顯缺陷。這一系列證據(jù)進一步佐證：對于 HIV-1 病毒而言，形成規(guī)則有序的成熟 MA 晶格并非獲得感染性所不可或缺的條件。

該研究修正了HIV-1結(jié)構(gòu)成熟與感染性之間的關(guān)系模型，為理解病毒裝配與膜互作機制提供了新的啟示。盡管 MA 晶格的重排過程與 CA 類似，但其有序結(jié)構(gòu)并非病毒感染的必要條件 。 這一發(fā)現(xiàn)提示： MA 晶格界面作為藥物靶點的成藥性可能有限 ，未來研究應(yīng)更多關(guān)注 MA 結(jié)構(gòu)的多樣性及其潛在替代機制 。

本文第一作者為陳龍（英國牛津大學(xué) ， Oxford ）、 Yuta Hikichi （美國國立衛(wèi)生研究院 ， NIH ）和 Juan S. Rey （美國特拉華大學(xué) ， UDel ）；通訊作者為章佩君（ Oxford ）、 Eric O. Freed （ NIH ）和 Juan R. Perilla （ U d el ） 。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adv4356

制版人： 十一

參考文獻

1. https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024

2. Qu, Kun, et al. "Maturation of the matrix and viral membrane of HIV-1."Science373.6555 (2021): 700-704.

3 . Stacey, James CV, et al. "The conserved HIV-1 spacer peptide 2 triggers matrix lattice maturation."Nature(2025): 1-7.

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