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推動(dòng)肺癌精準(zhǔn)治療邁上新臺(tái)階

整理 | 蒲玥

2025年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）將于5月30日至6月3日在美國芝加哥召開。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月23日，ASCO官網(wǎng)陸續(xù)公布了本次大會(huì)的部分摘要。其中，在KRAS G12C突變和ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中，有多項(xiàng)重磅研究成果驚喜公布。醫(yī)學(xué)界特此匯總整理，以饗讀者。

KRAS G12C突變：多項(xiàng)II期臨床研究迎來進(jìn)展

摘要號(hào)：8520

Sosimerasib單藥治療經(jīng)治KRAS G12C突變NSCLC：一項(xiàng)II期研究主要結(jié)果

KRAS基因突變?cè)贜SCLC中具有較高發(fā)生率，其中KRAS G12C突變被認(rèn)為是一種不良預(yù)后標(biāo)志，治療選擇有限，臨床需求迫切。Sosimerasib是一款新型、口服、強(qiáng)效且高度選擇性的KRAS G12C抑制劑，具有明確的靶向機(jī)制。近日公布的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果顯示，Sosimerasib在治療該類患者中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和可管理的安全性。

該研究為一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂的II期臨床試驗(yàn)，入組對(duì)象為局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變的NSCLC患者，且均為含鉑化療和/或PD-1/PD-L1免疫治療失敗后的人群。患者每日口服Sosimerasib 500mg，直至疾病進(jìn)展或不可耐受毒性。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）依據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）、起效時(shí)間（TTR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）及安全性。

截至2024年11月3日，共145例患者納入研究，中位隨訪時(shí)間為6.8個(gè)月（0.4-10.9個(gè)月）。研究結(jié)果顯示，IRC確認(rèn)的ORR為52.4%（95% CI：44.0-60.8），DCR高達(dá)87.6%（95% CI：81.1-92.5），顯示出較強(qiáng)的臨床活性。起效時(shí)間快，中位TTR僅1.4個(gè)月（范圍1.2-8.4個(gè)月）。中位PFS為7.2個(gè)月（95% CI：5.6-未達(dá)到），中位DoR和OS尚未達(dá)到，提示治療可能帶來長(zhǎng)期獲益。

在安全性方面，Sosimerasib總體耐受性良好。145例患者中有138例（95.2%）出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAEs），其中3-4級(jí)TRAEs發(fā)生率為40.0%。最常見的不良反應(yīng)為肝酶升高（ALT升高66.2%，AST升高62.8%）、貧血（31.7%）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高（26.2%）以及白堿性磷酸酶升高（22.1%）。盡管大多數(shù)患者經(jīng)歷了TRAEs，但均為可管理的毒性，未發(fā)生與藥物相關(guān)的死亡事件。

藥物調(diào)整方面，因不良事件導(dǎo)致的用藥中斷、劑量減少及永久停藥分別為24.1%、10.3%和2.1%。整體來看，Sosimerasib在既往接受多線治療的患者中依舊展現(xiàn)出良好的耐受性與安全性。

摘要號(hào)：8518

S1900E研究：評(píng)估合并突變對(duì)Sotorasib治療既往接受治療的KRAS G12C突變IV期/復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC療效影響的II期研究（ECOG-ACRIN主導(dǎo)Lung-MAP子研究）

在既往接受過治療的KRAS G12C突變NSCLC患者中，Sotorasib作為一種變構(gòu)性KRAS G12C抑制劑，顯示出優(yōu)于多西他賽的療效（ORR為28% vs 13%）。S1900E研究首次按腫瘤抑制基因共突變（CO-MUT）狀態(tài)前瞻性評(píng)估Sotorasib的療效，重點(diǎn)分析了TP53和STK11共突變亞群。

本研究納入來自LUNGMAP平臺(tái)篩選的KRAS G12C突變IV期或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者，所有患者ECOG體能評(píng)分為0–1，且曾接受過≥1線系統(tǒng)治療。根據(jù)共突變狀態(tài)，患者被分為三組：TP53 CO-MUT組、STK11 CO-MUT組及其他組。本次報(bào)告聚焦前兩組。

截至2024年12月，共118例患者入組，其中103例具備評(píng)估數(shù)據(jù)。TP53 CO-MUT組40例可評(píng)估患者中，確認(rèn)ORR為35%（90%CI：23–47），DCR達(dá)78%。相比之下，STK11 CO-MUT組25例中ORR為16%（90%CI：4–28），DCR為60%。TP53組在DoR、PFS和OS等方面亦優(yōu)于STK11組，分別為7.1個(gè)月、5.7個(gè)月和18.2個(gè)月，而STK11組則為6.2個(gè)月、4.1個(gè)月和8.0個(gè)月。此外，研究中≥3級(jí)不良事件發(fā)生率與以往單藥Sotorasib研究一致，未發(fā)現(xiàn)新增安全性信號(hào)。

研究結(jié)果顯示，TP53共突變患者對(duì)Sotorasib反應(yīng)良好，而STK11共突變可能對(duì)療效產(chǎn)生負(fù)面影響。后續(xù)將公布包含KEAP1/NFE2L2等其他共突變患者的第3隊(duì)列結(jié)果，以及通過ctDNA分析揭示的耐藥機(jī)制。

摘要號(hào)：8519

Olomorasib聯(lián)合免疫治療用于KRAS G12C突變晚期NSCLC一線治療的安全性和療效：LOXO-RAS-20001研究更新

近日公布的LOXO-RAS-20001研究最新結(jié)果顯示，Olomorasib聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中，尤其是一線治療人群中，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

該研究為開放標(biāo)簽、多中心的I/II期臨床試驗(yàn)，共納入43例未經(jīng)治療的KRAS G12C突變晚期NSCLC患者（組織或血漿檢測(cè)均可），PD-L1表達(dá)水平不設(shè)限制。患者接受Olomorasib（50mg或100mg，每日兩次）聯(lián)合帕博利珠單抗治療。研究主要評(píng)估ORR、不良事件（AE）及DCR等指標(biāo)。

TRAEs中最常見的是ALT/AST升高（33%/30%）、腹瀉（28%）、乏力（16%）和惡心（14%）。3級(jí)以上肝酶升高發(fā)生率分別為26%和16%，但大多可通過劑量調(diào)整或激素治療控制。僅有5%（2例）因不良反應(yīng)停藥，無患者因肝毒性同時(shí)停用兩種藥物。

在40例可評(píng)估療效的患者中，中位隨訪達(dá)9個(gè)月，ORR為70%（28/40），DCR達(dá)90%。在PD-L1≥50%的亞組中，ORR更高達(dá)82%，DCR為94%。多數(shù)患者仍在治療中，緩解持續(xù)時(shí)間中位數(shù)尚未達(dá)到，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為80%。

結(jié)果顯示，Olomorasib聯(lián)合帕博利珠單抗作為一線治療方案，在各PD-L1表達(dá)亞組中均具有良好耐受性和顯著抗腫瘤活性。目前，該方案的全球III期注冊(cè)性研究（SUNRAY-01，NCT06119581）正在進(jìn)行中，令人期待其更廣泛的臨床應(yīng)用前景。

摘要號(hào)：8500

KRYSTAL-7 Ⅱ期研究：一線Adagrasib聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期/轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變NSCLC患者

在KRAS G12C突變NSCLC治療領(lǐng)域，靶向療法正不斷取得突破。近日，KRYSTAL-7 II期研究（NCT04613596）公布了Adagrasib聯(lián)合帕博利珠單一線治療KRAS G12C突變晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC的最新療效與安全性結(jié)果，首次披露了生存數(shù)據(jù)，并涵蓋不同PD-L1表達(dá)人群的亞組分析。

本研究共納入149例KRAS G12C突變的晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，所有患者均為一線治療，PD-L1表達(dá)比例不限。患者接受Adagrasib（400mg，口服，每日兩次）聯(lián)合帕博利珠單（200mg，靜脈注射，每3周一次）。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)包括DoR、PFS、OS及安全性。

截至2024年8月23日，中位OS隨訪時(shí)間達(dá)22.8個(gè)月。整體ORR為44.3%，中位DoR為26.3個(gè)月，PFS達(dá)11個(gè)月，18個(gè)月PFS率為37.6%。中位OS為18.3個(gè)月，18個(gè)月OS率為51.8%。由表1可見，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，聯(lián)合治療均展現(xiàn)一定療效，PD-L1高表達(dá)人群收益更為明顯。

表1：II期研究的療效數(shù)據(jù)

TRAEs發(fā)生率為94.6%，其中3/4級(jí)TRAEs達(dá)68.4%。3例出現(xiàn)與治療相關(guān)的5級(jí)不良事件（2例肺炎，1例肺炎樣反應(yīng)）。常見肝毒性包括ALT升高（39.6%）、AST升高（35.6%）及ALP升高（19.5%）。Adagrasib因肝毒性導(dǎo)致停藥比例為2.0%，帕博利珠單抗為6.7%，兩藥均停者僅0.7%。總體來看，不良事件可控，未見明顯不可逆性毒性。

KRYSTAL-7研究是迄今為止最大規(guī)模的一線KRAS G12C抑制劑聯(lián)合PD-（L）1治療的研究。結(jié)果顯示，Adagrasib聯(lián)合帕博利珠單抗在KRAS G12C突變NSCLC中展現(xiàn)出可觀的生存獲益及可管理的安全性。

ALK突變：阿來替尼圍術(shù)期“全覆蓋”治療迎來突破

摘要號(hào)：8015

阿來替尼新輔助+輔助治療潛在可切除III期ALK陽性NSCLC： ALNEO II期研究最終分析（GOIRC-01-2020-ML42316）

ALK陽性的局部晚期III期NSCLC患者，手術(shù)可切除性存在不確定性，治療策略選擇尤為棘手。近日，ALNEO研究公布了其II期試驗(yàn)的最終結(jié)果，首次系統(tǒng)評(píng)估了新輔助+輔助阿來替尼治療在可切除ALK陽性III期NSCLC中的療效與安全性。

ALNEO研究是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、II期研究，共納入33例未經(jīng)治療、ALK陽性、潛在可切除的III期NSCLC患者。患者接受：

• 新輔助階段：口服阿來替尼8周（2個(gè)周期）

• 外科手術(shù)：盡可能R0切除

• 輔助治療：術(shù)后繼續(xù)口服阿來替尼，最長(zhǎng)可達(dá)96周（24個(gè)周期）

研究中患者中位年齡62歲，70%為女性，52%為從不吸煙者。64%為IIIA期，T3N2為最常見分期。所有患者均完成新輔助治療，其中85%接受手術(shù)治療，R0切除率高達(dá)86%。主要病理緩解率（MPR）達(dá)46%（90%CI：31%-61%），病理完全緩解率（pCR）為12%，ORR為67%。術(shù)后大多數(shù)患者（79%）順利進(jìn)入輔助治療階段。在中位隨訪15.2個(gè)月時(shí)，94%的患者仍然存活，僅6例發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。新輔助和輔助階段的≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9%和8%，未見新的安全性信號(hào)。

ALNEO研究達(dá)到其主要終點(diǎn)，提示阿來替尼作為圍手術(shù)期治療方案在III期ALK陽性NSCLC中具可行性與潛在療效。作為一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，其結(jié)果有望推動(dòng)ALK陽性肺癌從“靶向晚期”向“根治早期”邁進(jìn)。

結(jié) 語

2025年ASCO大會(huì)公布的最新數(shù)據(jù)標(biāo)志著KRAS G12C突變和ALK陽性NSCLC治療的重大進(jìn)展。無論是在既往治療失敗后的新靶向藥單藥治療，還是在一線聯(lián)合免疫治療中，Sosimerasib、Olomorasib及Adagrasib均表現(xiàn)出強(qiáng)勁療效和可控毒性。而阿來替尼在III期ALK陽性NSCLC的新輔助策略中同樣取得積極成果，為未來制定個(gè)體化治療方案提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。隨著III期注冊(cè)性研究持續(xù)推進(jìn)，這些研究成果有望加速轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，進(jìn)一步改善NSCLC患者的預(yù)后與生存質(zhì)量。

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