肝臟移植是治療終末期肝病和某些肝衰竭的重要手段 ，如肝炎 引起 的終末期肝硬化，代謝 障礙 導致的肝功能嚴重衰竭，肝臟惡性腫瘤或者先天性膽道閉鎖等。 通過移植具有功能的肝細胞或者肝樣細胞 ，可解決肝臟移植供體不足、 等候時間過長等常見問題。 候選細胞供體在臨床應用時面臨的困境有：原代功能肝細胞短缺，細胞質量控制困難，有效移植細胞數不足等【1,2】。

近日 ，海軍軍醫大學王敏君教授聯合瑞金醫院宋少華教授團隊，在Trends in Biotechnology上發表 研究論文Large-scale manufacturing of human gallbladder epithelial cell products and derived hepatocytes via a chemically defined approach。團隊人員通過規模化篩選技術，建立了成分明確（component-defined）、無基質膠（ Matrigel -free）的膽管上皮細胞培養體系。在GMP條件下生產了細胞制劑，為肝臟相關疾病的細胞治療提供了安全規范、充足有效的細胞供體【3】。

核心技術：

1. 建立 成分明確 的 膽管上皮細胞培養體系

膽管上皮細胞 在體外可長成膽管類器官，具有 分泌、運輸、代謝等功能。但其生長依賴 的 基質膠 是小鼠腫瘤基底膜 基質 提取物 。 目前在含基質膠成分 條件下培養的細胞直接用于臨床實驗的細胞治療產品 尚未得到批準【4】。本研究建立的培養體系，使用臨床醫療產品注射用明膠替代基質膠，結合小分子化合物抑制劑和生長因子（animal-free），成功在體外擴增了膽管上皮細胞。

2. 生產 臨床級 細胞制劑

據 報道，至少需要3×10 9 個 功能肝 細胞 才有望 達到 臨床 治療效果 ；在細胞擴增過程中也存在質量不均一等問題【5】。在上述培養體系下進一步優化和改良，本研究首次建立了GMP條件下膽管上皮細胞的生產體系：單個供體可獲得至少10 11 個細胞，可穩定通過質量控制測試。

3.定向 獲得 功能肝樣細胞

在生產條件下獲得數量足夠的細胞之后，即可進行誘導分化。通過化合物抑制ALK-5、WNT通路和 γ-Secretase ，可高效誘導膽管上皮細胞分化為具有功能的肝樣細胞 。分化后的細胞具有白蛋白分泌、藥物代謝、銅轉運等經典功能；細胞特性穩定，可用于藥物篩選、毒性檢測；體內實驗表明， 移植 分化 后的肝樣 細胞 可以 救治 肝功能衰竭小鼠，包括藥物引起的急性 肝 衰竭和代謝功能障礙導致的慢性衰竭模型。

應用前景：

本研究 提供了一種 高效 、 經濟 、 便捷 的方法，可用來擴增膽管上皮細胞；建立了SOP體系，可在GMP條件下生產數量充足、安全有效的功能肝樣細胞。本研究中使用的供體細胞來源于肝臟移植中的廢棄膽囊組織，充分發揮膽囊組織剩余價值 ， 使其具備“可回收”特性；研究建立了多樣本來源細胞生物庫，可廣泛用于移植過程中的配型檢測與篩選，有望降低免疫排斥反應， 為 將來細胞 供體挑選 提供 “選擇性”。 本研究獲得的功能細胞數量充足，可廣泛應用于藥物篩選和毒性檢測；具有多向分化潛能，有望為其它疾病的細胞治療提供候選 細胞來源 。

海軍軍醫大學基礎醫學院陳費、王紫君、劉清桂，西部戰區總醫院姚浩為論文的共同第一作者；海軍軍醫大學王敏君教授、高俊靈講師，上海 市 瑞金醫院宋少華主任為論文的共同通訊作者。

https://www.cell.com/trends/biotechnology/abstract/S0167-7799(25)00136-2

課題組研究方向為消化系統疾病與損傷修復，長期招博后與研究生。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

制版人：十一

參考文獻

1. Yuan, X. et al. (2024) Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure.Cell Stem Cell31, 484-498

2. Zhang, K. et al. (2024) Efficient expansion and CRISPR-Cas9-mediated gene correction of patient-derived hepatocytes for treatment of inherited liver diseases.Cell Stem Cell3, 1187-1202

3. Chen, F . et al. ( 2025) Large-scale manufacturing of human gallbladder epithelial cell products and derived hepatocytes via a chemically defined approach . 10.1016/j.tibtech.2025.04.009

4 . Liuyang, S. et al. (2023) Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming.Cell Stem Cell30, 450-459

5. Liuyang, S. et al. (2023) Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming.Cell Stem Cell30, 450-459

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