前言

2025年歐洲腫瘤內科學會乳腺癌年會（ESMO BC）于5月14日至17日在德國慕尼黑盛大召開。本屆年會匯聚全球乳腺癌領域的頂尖專家，共同探討最前沿的創新成果和治療方法，攜手制定提升患者預后的優化策略。會議旨在全面梳理乳腺癌診療現狀，分享診斷、治療及生存管理領域的最新進展，為臨床實踐提供新思路。本屆ESMO BC大會上，大連醫科大學附屬第二醫院李曼教授及其團隊通過網絡薈萃分析和系統綜述，探討了晚期乳腺癌患者一線CDK4/6抑制劑治療進展后的選擇1。醫脈通特邀李曼教授解讀該研究，分享其臨床意義及價值。

研究背景

CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)聯合內分泌治療(ET)是目前HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標準治療方案。然而，隨著治療的廣泛應用，越來越多患者在一線CDK4/6i+ET方案治療后出現耐藥或疾病進展。CDK4/6i經治后如何選擇最佳后續方案成為臨床實踐中的難題，現有研究缺乏頭對頭隨機對照研究直接比較各方案優劣。本研究基于貝葉斯網絡薈萃分析，從兩類臨床人群出發系統評價二線治療策略的療效排序：（1）未區分一線用藥的總體人群，用于評估各方案的廣泛適用性；（2）CDK4/6i經治人群，旨在聚焦真實臨床耐藥情境下的最優后續方案。

研究方法

本研究基于系統評價與貝葉斯網絡薈萃分析方法，系統檢索了截至2023年9月前PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov數據庫中關于HR+/HER2?晚期乳腺癌的臨床研究，旨在比較多種后續治療方案的相對療效。納入標準包括：

（1）研究對象為HR+/HER2?晚期乳腺癌患者；

（2）研究報告了明確的后續治療方案；

（3）研究報告了至少一項治療相關終點。

兩位研究者獨立完成文獻篩選、數據提取及質量評估，并采用Cochrane偏倚風險工具評估研究質量。統計分析在Bayesian模型框架下進行，主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及臨床獲益率（CBR）。利用SUCRA評分評估各方案療效排序，并通過敏感性分析和漏斗圖檢測結果的穩健性和潛在偏倚。

研究結果

我們通過HR+/HER2-晚期乳腺癌治療方案共764篇文獻進行篩選，去除重復條目、無關主題、綜述文章、綜述和研究方法，剩余446篇文獻。在對全文綜述的標題和摘要進行篩選后，只剩下141篇論文。經全文分析，最終納入19項研究，共6621例患者進行統計分析，涵蓋多種治療方案，包括：CDK4/6i+氟維司群（Ful）、選擇性雌激素受體降解劑（SERDs）、Akt抑制劑（Akti）+Ful、抗體偶聯藥物（ADCs）、PI3K抑制劑（PI3Ki）+Ful、mTOR抑制劑（mTORi）+Ful、HDAC抑制劑（HADCi）+ET、Bcl-2抑制劑+Ful及化療（Chemo）。其中14項研究（n = 3876）提供了CDK4/6i經治的患者數據，以進一步探討不同治療策略在該特殊人群中的療效差異。

圖1. PRISMA流程圖

以PFS為主要研究終點的網絡薈萃分析結果顯示：在整體HR+/HER2?晚期乳腺癌中，CDK4/6i + Ful展現出最佳PFS獲益。亞組分析顯示，該方案在伴有內臟轉移或ESR1突變的患者中仍能帶來持續的PFS獲益；在CDK4/6i經治的患者人群中，CDK4/6i + Ful同樣表現出最優的PFS改善，其SUCRA評分排名居首位。

圖2. 各治療方案對PFS影響的網絡證據圖

圖3. 各治療方案在PFS結局上的SUCRA排序結果

(a) 總體人群中各方案的SUCRA得分；(b) 總體人群中各方案排名第一的概率；(c) CDK4/6i一線治療失敗人群中各方案的SUCRA得分；(d) CDK4/6i一線治療失敗人群中各方案排名第一的概率

在次要終點方面，Bcl-2抑制劑聯合Ful治療在延長總體人群OS方面具有潛在優勢，遺憾的是不同治療之間未見統計學顯著差異。PACE、MORPHEUS HR+BC、PALMIRA和VERONICA研究報告了ORR和CBR結果。總體人群的薈萃分析顯示，SERDs方案在ORR方面排名第一，而CBR方面則以CDK4/6i聯合醫生選擇的ET方案表現較優。不過，CBR各方案間差異不大，未見顯著統計學優勢。偏倚風險評估結果表明納入研究質量良好，敏感性分析進一步證實了整體分析結果的穩健性。

研究結論

在HR+/HER2-晚期乳腺癌總體人群、高危亞組（伴內臟轉移或ESR1突變）及CDK4/6i經治患者中，CDK4/6i + Ful均顯示出最佳的二線治療效果。此外，Bcl-2抑制劑+ Ful和SERD亦表現出一定的療效潛力，值得進一步臨床驗證。

專家點評

CDK4/6i聯合內分泌治療為HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療譜系寫下濃墨重彩的一筆。然而，隨著第一批CDK4/6i治療患者陸續進入疾病進展階段，后CDK4/6i時代的選擇成為當前臨床治療中最棘手、最富爭議的問題。曾經被視為治療起點的CDK4/6i，是否也可以成為治療的延續？面對療效與毒性、縮瘤與控制、機制與耐藥之間的動態平衡，我們究竟該如何取舍？是應該徹底更換治療軌道，轉向化療或其他靶向治療？還是應該繼續深耕內分泌本源，重塑新的內分泌聯合策略？多項臨床試驗在這一話題中展開探索：SOLAR-1、BYLieve、FAKTION和CapitELLA-291均顯示，PI3K/AKT通路抑制劑是CDK4/6i耐藥HR+晚期乳腺癌的重要治療選擇。MAINTAIN和post-MONARCH研究則表明，切換另一種CDK4/6i仍可帶來療效。ADC方面，DESTINY-Breast 04和TROPiCS-02研究均報告了顯著的陽性療效。EMERALD研究進一步證明口服SERD作為二線治療可顯著延長PFS。此外，化療依然是不可忽視的手段，部分研究指出維持化療（metronomic chemotherapy）有助于延緩進展。然而，目前尚未形成統一且明確的治療標準或最佳治療序列。

本項研究通過貝葉斯網絡薈萃分析方法，在無頭對頭RCT的現實背景下，首次從循證角度為臨床提供療效排序的系統參考。研究結果顯示：CDK4/6i+Ful在未區分一線用藥的總體人群和CDK4/6i經治人群中均展現出最優的PFS獲益，Bcl-2抑制劑+Ful和SERD類藥物亦顯示出一定的療效潛力，可作為探索性的后續治療選擇。從本研究的結果來看，CDK4/6i失敗后的HR+/HER2-乳腺癌或許不該繼續被看作“耐藥”，而應被重新定義為“慢性疾病狀態”。在這一認知下，臨床策略的核心不再是“換”，而是“穩”——穩定控制腫瘤生長節奏，轉化為長期可管理的慢病過程。當我們從靶點出發，再次回到對激素依賴本質的深刻理解，也許后CDK4/6i的最佳治療不是告別CDK4/6通路，而是與內分泌機制再度聯手，以更精準的方式，實現更溫和、更持久的控制。當然，本研究具有一些局限性：首先，受限于網狀meta分析的研究性質，缺乏原始個體數據，我們難以進一步細化CDK4/6i“續用”或“換用”的具體療效差異；此外，為維持網絡結構連通性,研究的分層受限，目前僅能圍繞ESR1突變狀態和內臟轉移情況進行亞組討論，無法覆蓋更多潛在生物標志物。CDK4/6i失敗后的精準治療路徑仍處于不斷探索中，未來仍需更多高質量、機制導向、真實人群納入的隨機對照試驗，進一步明確不同人群、不同治療策略下的最優選擇，實現從“經驗決策”向“精準分型指導”的真正轉變。

專家簡介

李曼 教授

• 醫學博士，教授，博士研究生導師

• 大連醫科大學附屬二院腫瘤學科主任、教研室主任、I期臨床試驗病房主任

• 遼寧省特聘教授、遼寧省百千萬人才百人層次

• 中國臨床腫瘤學會常務理事

• 中國抗癌協會乳腺腫瘤整合康復專業委員會副主任委員

• 中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常務委員

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員

• 遼寧省醫學會腫瘤分會副主任委員

• 遼寧省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員

• 大連市醫學會腫瘤分會主任委員

參考文獻：

1. Xiaomeng Jia, Ye Hu, Man Li. Options after progression on first-line CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer patients: a network meta-analysis and systematic review. 2025 ESMO BC. 401P

撰稿：李曼教授

審校：Uni

排版：Barco

執行：Faline

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