撰文丨我的閨蜜老紅帽

表觀遺傳調控 在人類生理和病理條件下均極為重要。 在發育過程中， 從 胚胎細胞到分化細胞 ，染色質譜也隨之發生變化【1，2】。胚胎干細胞表現出明顯的染色質特征，其特點是構象 開放 ，染色質蛋白動態排列，異染色質結構域凝聚 減少 ，表明這些細胞中的基因組具有可塑性【3】。 雖然成人組織的表觀遺傳狀態通常被認為是穩定的，但最近的數據表明，許多分化的成人細胞 也會 經歷 顯著的 表型和分子譜系變化【4，5】。在重編程過程中，染色質 譜 和細胞可塑性的變化也受到表觀遺傳機制的調控【6，7】。對于成人肝細胞尤其如此，在某些條件下，肝細胞會經歷重編程以產生功能性膽道上皮細胞（ biliary epithelial cells ，BECs）和導管祖細胞。這種細胞重編程 現象 對肝臟發育和再生的許多方面都很重要， 很有可能作為緩解 肝臟疾病的潛在策略。

有 報道 指出 ， Hippo 通路的主要換能器 YAP 是 肝細胞重編程為導管細胞 的充要條件 。 Hippo 通路的激活觸發轉錄輔激活子 YAP 的磷酸化和隨后的失活。 YAP 主要通過與 TEAD 家族轉錄因子相互作用來發揮轉錄功能，從而促進靶基因的表達。 Hippo 通路活性的調節可誘導肝細胞命運的顯著改變。急性 YAP 過表達導致肝細胞重編程為 BEC s 。此外， Nf2 或 Lats1/2 的缺失迫使肝細胞向 BEC 譜系靠攏。然而，在這個重編程過程中 ， 表觀遺傳變化的性質 仍舊不得而知 。此外， 上述 細胞 重塑過程中所參與的 表觀遺傳調節因子 也沒有找出來 。

近期，來自 中國臺灣 National Yang Ming Chiao Tung University 的Fernando D. Camargo研究組在Cell stem cell上發表題為HBO1functions as an epigenetic barrier to hepatocyte plasticityand reprogramming during liver injury的文章，發現HBO1是肝細胞重塑的表觀遺傳調節因子。

為了研究 肝細胞 重塑的 染色質 譜， 作者利用 3,5- 二氧羰基 -1,4- 二氫碰撞堿（ DDC ）飲食模型誘導肝臟重編程，并通過靜脈注射 AAV2/8-Cre ，誘導 tdTomato （ TOM ）報告基因表達 ， 對肝細胞進行譜系追蹤 。隨后， 作者通過 EPCAM （一種晚期膽道重編程標志物）和 TOM 兩個標志分子來 分離肝細胞來源的重編程細胞，并對其進行 scATACseq 檢測，并將經典 肝細胞和 BECs 作為參考點 ， 來描述重編程軌跡的起點和終點， 從而實現 在整個過程中跟蹤染色質可及性的變化 。 scATAC-seq 分析 展示 了肝細胞和 BECs 之間染色質 譜 的主要差異，而 DDC 誘導的重編程肝細胞 與 BECs 的染色質可及性 類似。

為了進一步驗證 上述表型 ，作者在 YAP/ TEAD 驅動的 BEC 重編程模型中進行了單細胞染色質可及性測量 ，并發現 YAP 可以 驅動染色質狀態 發生 廣泛、漸進、同步但不完整的一系列變化， 從而 將成熟肝細胞重編程為 BECs 。

最后， 作者確定由 YAP 驅動的肝細胞向 BEC 轉變的功能性表觀遺傳介質。組蛋白乙酰轉移酶 HBO1 是一種修飾組蛋白的蛋白質，它通過限制染色質的可及性而成為重編程的 抑制因子 。作者 通過 體內 CRISPR 篩選 發現，HBO1通過促進K14處組蛋白的乙酰化來拮抗YAP驅動的肝細胞重編程。HBO1 被 YAP 招募到目標位點，在那里它促進 H3K14 乙酰化，并參與抑制 YAP/ TEAD 驅動的轉錄。 HBO1 的缺失加速了染色質重塑，增強了 YAP 的結合，并使肝細 胞 向 BEC 轉變 更為絲滑 。

綜上所述，作者通過scATAC-seq確定YAP/TEAD激活是染色質重塑的關鍵驅動因素，而HBO1是一個關鍵的重編程抑制因子，它負調控染色質可及性、DNA結合和YAP/ TEAD復合物的轉錄輸出，靶向HBO1可能會增強肝細胞的可塑性，從而促進肝臟再生。作者的工作不僅展示了細胞可塑性新機制，還為細胞可塑性驅動的細胞再生策略提供新思路。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.04.010

制版人： 十一

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