乳腺癌是全世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，藥物耐藥以及缺乏靶向治療方法，是乳腺癌臨床治療面臨的兩大難題，亟需發(fā)現(xiàn)新靶標并研發(fā)新型靶向治療策略。鐵死亡作為程序性細胞死亡的重要形式，已被證實在乳腺癌中發(fā)揮關(guān)鍵性腫瘤抑制作用。經(jīng)典的鐵死亡防御系統(tǒng)由GPX4介導(dǎo)，抑制GPX4可有效誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡。然而，現(xiàn)有GPX4抑制劑存在酶活性抑制效率低、藥代動力學特性差和組織選擇性不足等缺陷。利用細胞內(nèi)天然的蛋白降解機制誘導(dǎo)靶蛋白降解，可實現(xiàn)對多種藥物靶標的精準調(diào)控。靶向蛋白降解是一類近年來新興的藥物模態(tài)，它突破了傳統(tǒng)小分子抑制劑的作用模式，可有效靶向“難成藥”靶點，為分子靶向治療領(lǐng)域提供新的化學工具和藥物發(fā)現(xiàn)策略。

近日，中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部程巖教授課題組在Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了題為GPX4-AUTAC induces ferroptosis in breast cancer by promoting the selective autophagic degradation of GPX4 mediated by TRAF6-p62的研究性論文，該研究揭示TRAF6-p62信號通路介導(dǎo)GPX4選擇性自噬降解的分子機制，設(shè)計、合成新型GPX4蛋白降解劑GPX4-AUTAC，證明GPX4-AUTAC誘導(dǎo)乳腺癌鐵死亡，增強化療藥物的敏感性。

該研究發(fā)現(xiàn)GPX4在乳腺癌中高表達，并且與患者惡性臨床病理特征以及不良預(yù)后呈正相關(guān)。機制研究表明GPX4通過選擇性自噬途徑降解，自噬受體p62與GPX4相互作用，E3泛素連接酶TRAF6促進GPX4泛素化并負向調(diào)控其蛋白穩(wěn)定性。進一步，設(shè)計合成新型GPX4自噬降解劑GPX4-AUTAC，結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學質(zhì)譜分析和機制研究，明確GPX4-AUTAC與GPX4結(jié)合并促進其選擇性自噬降解。 體外實驗、體內(nèi)模型及患者來源類器官 模型證明GPX4-AUTAC通過降解GPX4促進鐵死亡，抑制乳腺癌惡性進展。GPX4-AUTAC與化療藥物及鐵死亡誘導(dǎo)劑柳氮磺吡啶聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抑制細胞增殖的作用，且無顯著毒副作用。綜上所述，該研究成果為乳腺癌精準治療、化療增敏提供新的治療策略，為靶向GPX4的藥物研發(fā)提供思路。

圖1 GPX4-AUTAC促進TRAF6-p62介導(dǎo)的GPX4選擇性自噬降解誘導(dǎo)乳腺癌鐵死亡

中南大學湘雅二醫(yī)院程巖教授為論文唯一通訊作者，中南大學湘雅二醫(yī)院2023級臨床藥學博士研究生龔蓉和2021級臨床藥學博士研究生萬瀟雅為共同第一作者，中南大學湘雅二醫(yī)院為第一作者及第一通訊單位。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01528-1

制版人：十一

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