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MATTERHORN與DESTINY-Gastric04研究重磅突破，多靶點(diǎn)創(chuàng)新療法共繪胃癌治療新藍(lán)圖

2025年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)將于5月30日至6月3日在美國(guó)芝加哥盛大召開(kāi)。作為全球腫瘤領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，大會(huì)匯聚了全球腫瘤領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家，圍繞癌癥治療的最新突破與臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化展開(kāi)深入探討，旨在推動(dòng)腫瘤醫(yī)學(xué)的持續(xù)創(chuàng)新與發(fā)展。

在本屆大會(huì)中，胃癌治療領(lǐng)域因多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究主要終點(diǎn)的首次公布以及多個(gè)新興靶點(diǎn)的最新進(jìn)展集中亮相，備受矚目。其中，Ⅲ期MATTERHORN研究（LBA5）將在全體大會(huì)上首次公布其主要終點(diǎn)—無(wú)事件生存期（EFS）數(shù)據(jù)，作為全球首個(gè)在胃癌圍術(shù)期階段取得陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期免疫治療方案，該研究成果的發(fā)布有望為圍術(shù)期免疫聯(lián)合治療確立新標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)胃癌圍手術(shù)期治療策略的革新。與此同時(shí)，Ⅲ期DESTINY-Gastric（DG）04研究（LBA4002）也將首次披露主要終點(diǎn)總生存期（OS）數(shù)據(jù)，該研究是全球首個(gè)在HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療中獲得成功的Ⅲ期研究，其成果的公布有望打破HER2靶向治療在晚期胃癌領(lǐng)域進(jìn)展緩慢的瓶頸，重塑HER2陽(yáng)性晚期胃癌的二線治療格局。此外，HER2靶向雙抗ZW25在晚期胃癌一線治療中的探索也取得積極進(jìn)展，其Ⅱ期研究的4年隨訪結(jié)果將在本次大會(huì)公布。值得一提的是，近年來(lái)迅速崛起的Claudin18.2靶點(diǎn)亦成為本屆大會(huì)的焦點(diǎn)之一，多項(xiàng)相關(guān)研究集中亮相，進(jìn)一步拓展了胃癌靶向治療的策略與可能性。

值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院曲秀娟教授，結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，深入解讀相關(guān)研究在治療策略革新中的關(guān)鍵意義，旨在助力臨床醫(yī)生全面理解其研究?jī)r(jià)值與轉(zhuǎn)化潛力，從而推動(dòng)前沿成果更好地服務(wù)于患者獲益與精準(zhǔn)治療的持續(xù)優(yōu)化。

MATTERHORN研究開(kāi)啟可切除胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合治療新篇章

曲秀娟教授指出，對(duì)于具備手術(shù)切除機(jī)會(huì)的胃癌患者，圍手術(shù)期治療仍是提高長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵策略。目前，手術(shù)聯(lián)合化療的方案依然是主要模式?；谥袊?guó)人群的RESOLVE研究所驗(yàn)證的SOX方案（替吉奧+奧沙利鉑）在5年隨訪數(shù)據(jù)[1]中顯示出持續(xù)的生存獲益，進(jìn)一步鞏固了其臨床價(jià)值，并在《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃癌診療指南（2025）》中被列為Ⅰ級(jí)推薦（IA類(lèi)證據(jù)）；而在歐美國(guó)家，F(xiàn)LOT方案（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）自FLOT4-AIO研究[2]驗(yàn)證其可延長(zhǎng)生存以來(lái)，已成為胃癌新輔助化療的首選方案，并在《CSCO胃癌診療指南（2025）》中由Ⅱ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅰ級(jí)推薦（1B類(lèi)證據(jù)）。盡管當(dāng)前圍手術(shù)期化療方案已在一定程度上改善了患者的預(yù)后，但總體復(fù)發(fā)率仍居高不下，因此，亟需探索更加高效的聯(lián)合治療方案，以提高療效、改善生存結(jié)局。

近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療在晚期胃癌一線治療中展現(xiàn)出的顯著療效，其能否進(jìn)一步延伸至圍手術(shù)期發(fā)揮作用備受學(xué)界關(guān)注。目前，已有多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)被開(kāi)展，包括MATTERHORN、KEYNOTE-585及DRAGON IV研究等，初步結(jié)果均顯示出化療聯(lián)合免疫或靶向免疫的方案能顯著提高病理完全緩解率（pCR），為圍手術(shù)期治療模式的升級(jí)提供了積極信號(hào)。

MATTERHORN研究作為首個(gè)在胃癌圍手術(shù)期免疫聯(lián)合治療中主要終點(diǎn)取得陽(yáng)性結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該研究評(píng)估了度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案在可切除胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）患者圍手術(shù)期中的療效與安全性。此前，該研究的兩項(xiàng)中期分析結(jié)果已分別于2023年ESMO、2024年ASCO GI大會(huì)上以LBA形式公布，并顯示出良好的臨床前景[3-4]。在今年ASCO全體大會(huì)上，MATTERHORN研究（LBA5）進(jìn)一步公布其主要終點(diǎn)EFS陽(yáng)性結(jié)果，因此，該研究正式數(shù)據(jù)的披露備受期待，有望為度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案成為可切除GC/GEJC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式提供堅(jiān)實(shí)的循證支持，從而顯著提升患者的根治可能性，進(jìn)一步延長(zhǎng)生存。

十余年沉寂迎來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)：DG04研究或?qū)⒅厮蹾ER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療格局

曲秀娟教授表示，2010年ToGA研究成功確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療為HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)志著胃癌靶向治療時(shí)代的正式開(kāi)啟。隨后，KEYNOTE-811研究進(jìn)一步推動(dòng)一線格局的革新。然而，針對(duì)經(jīng)曲妥珠單抗治療后發(fā)生進(jìn)展的探索接連折戟沉沙，始終未能取得積極結(jié)果，患者的治療選擇面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)抗HER2靶向藥物納入二線治療推薦，仍以抗血管生成藥物+化療或者單藥化療為主要選擇，以雷莫西尤單抗聯(lián)合化療為代表的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案中位OS不足10個(gè)月[5-6]，患者的生存獲益亟需進(jìn)一步提高。

德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），近年來(lái)在HER2陽(yáng)性晚期胃癌治療中持續(xù)取得重要進(jìn)展?；贒G系列研究所驗(yàn)證的優(yōu)異療效與良好安全性，T-DXd已于2024年獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療既往接受兩種及以上方案的HER2陽(yáng)性晚期GC/GEJC患者，并被《CSCO胃癌診療指南（2025）》列為HER2高表達(dá)人群三線及以上治療的Ⅰ級(jí)推薦用藥。隨著不斷深入的探索，T-DXd正持續(xù)向更前線治療推進(jìn)?；谖鞣饺巳旱蘑蚱贒G02研究首次證實(shí)了T-DXd在二線治療中的臨床獲益，也進(jìn)一步支持其Ⅲ期DG04研究的開(kāi)展。

DG04作為全球首個(gè)在HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療取得成功的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，頭對(duì)頭比較了T-DXd與二線標(biāo)準(zhǔn)療法（雷莫西尤單抗聯(lián)合化療）在HER2陽(yáng)性晚期胃癌的療效和安全性。在即將召開(kāi)的2025 ASCO年會(huì)上，DG04研究將以大會(huì)LBA口頭報(bào)告（LBA4002）的形式公布其主要終點(diǎn)OS陽(yáng)性結(jié)果，備受關(guān)注。作為HER2靶向治療領(lǐng)域的重要突破，該研究有望打破十余年來(lái)HER2靶向治療在晚期胃癌領(lǐng)域進(jìn)展緩慢的僵局，推動(dòng)HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線標(biāo)準(zhǔn)治療格局的重塑。值得關(guān)注的是，該研究納入了來(lái)自中國(guó)的24家研究中心，也為T(mén)-DXd在國(guó)內(nèi)HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的循證支持。

創(chuàng)新機(jī)制+臨床實(shí)證，ZW25賦能HER2陽(yáng)性胃癌一線治療開(kāi)辟新路徑

曲秀娟教授表示，ZW25作為一款創(chuàng)新的HER2靶向雙特異性抗體，能夠同時(shí)結(jié)合HER2分子的兩個(gè)非重疊胞外結(jié)構(gòu)域（ECD2和ECD4），實(shí)現(xiàn)“雙互補(bǔ)位結(jié)合”。這一獨(dú)特設(shè)計(jì)賦予其多重抗腫瘤機(jī)制：既可雙重阻斷HER2信號(hào)通路，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，又能增強(qiáng)對(duì)HER2蛋白的結(jié)合和內(nèi)化清除，激活抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，從而顯著提升抗腫瘤效能。目前ZW25已在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出良好的治療潛力。

其中，在HER2陽(yáng)性晚期胃癌治療領(lǐng)域，ZW25的臨床研究不斷取得積極進(jìn)展：在一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期研究中，ZW25聯(lián)合替雷利珠單抗及化療作為一線方案用于治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，2022年ASCO大會(huì)公布的初步數(shù)據(jù)顯示[7]，客觀緩解率（ORR）為75.8%，疾病控制率（DCR）為100%；2023年ESMO大會(huì)進(jìn)一步披露數(shù)據(jù)顯示，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)22.8個(gè)月，顯示出療效持久[8]。此外，在另一項(xiàng)Ⅱ期研究中，ZW25聯(lián)合CAPOX、FP或mFOLFOX化療用于HER2陽(yáng)性GC/GEJC的一線治療，分別于2021年和2024年ESMO大會(huì)上展示出積極的生存獲益?；谇靶蜓芯克憩F(xiàn)出的積極結(jié)果，其Ⅲ期試驗(yàn)HERIZON-GEA-01（NCT05152147）順利啟動(dòng)，目前已在有序推進(jìn)中。

期待此次ASCO大會(huì)上，ZW25聯(lián)合化療用于HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線治療的Ⅱ期研究（摘要號(hào)：4013）帶來(lái)積極結(jié)果，從而為該領(lǐng)域治療方案的優(yōu)化提供新的循證依據(jù)。

Claudin18.2激活多路徑布局，驅(qū)動(dòng)胃癌治療模式革新

曲秀娟教授表示，Claudin18.2作為近年來(lái)快速崛起的腫瘤靶點(diǎn)，因其在胃癌及胃食管交界癌中的特異性表達(dá)，正成為多技術(shù)路徑布局的重點(diǎn)。在一線治療中，Claudin18.2單抗聯(lián)合化療及PD-1抑制劑的方案已在早期研究中展現(xiàn)出鼓舞人心的療效，多個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正穩(wěn)步推進(jìn)。對(duì)于后線治療，已有多款Claudin18.2 ADC藥物憑借其在前期試驗(yàn)中展現(xiàn)的可控安全性與明確的初步療效，推進(jìn)了Ⅲ期臨床研究的進(jìn)行，進(jìn)一步夯實(shí)了Claudin18.2在復(fù)發(fā)/難治患者中的應(yīng)用前景。此外，Claudin18.2雙抗和CAR-T細(xì)胞療法雖仍處早期探索，但初步數(shù)據(jù)顯示出良好抗腫瘤活性，有望拓展精準(zhǔn)治療新路徑。

基于SPOTLIGHT和GLOW兩項(xiàng)Ⅲ期研究的積極結(jié)果，2025年版《CSCO胃癌診療指南》已將FOLFOX/XELOX聯(lián)合佐妥昔單抗用于HER2中/低/不表達(dá)、Claudin18.2陽(yáng)性胃癌的治療提升為Ⅰ級(jí)推薦（1A類(lèi)證據(jù)）。不僅如此，指南也首次將Claudin18.2檢測(cè)的推薦等級(jí)從以往的Ⅱ級(jí)提高至Ⅰ級(jí)，充分肯定了其在臨床決策中的重要地位。然而，對(duì)于Claudin18.2的檢測(cè)，國(guó)內(nèi)尚處于起步階段，其大規(guī)模、規(guī)范化開(kāi)展仍面臨著挑戰(zhàn)亟待解決，主要包括：檢測(cè)抗體的選擇和陽(yáng)性定義尚未統(tǒng)一，檢測(cè)流程及病理判讀標(biāo)準(zhǔn)亟需規(guī)范，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性與可重復(fù)性；檢測(cè)報(bào)告格式和內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)不一，影響結(jié)果的可對(duì)比性；在標(biāo)本量有限的情況下，如何合理安排多項(xiàng)生物標(biāo)志物的檢測(cè)順序；以及藥物治療過(guò)程中Claudin18.2表達(dá)是否發(fā)生變化及其動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)后線治療策略的指導(dǎo)意義，均需進(jìn)一步研究和明確。

值得期待的是，在即將召開(kāi)的ASCO年會(huì)上，圍繞Claudin18.2靶點(diǎn)的最新研究成果將再次亮相，有望帶來(lái)突破性進(jìn)展，推動(dòng)該靶點(diǎn)從臨床探索加速邁向廣泛臨床應(yīng)用，進(jìn)一步豐富個(gè)體化治療的可選策略，更好地滿足胃癌患者多樣化的治療需求。

總結(jié)

2025年ASCO年會(huì)胃癌研究亮點(diǎn)頻出，圍手術(shù)期免疫治療迎來(lái)關(guān)鍵突破，MATTERHORN研究首次證實(shí)免疫聯(lián)合化療在圍手術(shù)期改善EFS，有望改寫(xiě)可切除胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療。與此同時(shí)，DG04研究實(shí)現(xiàn)T-DXd在HER2陽(yáng)性晚期胃癌二線治療中的Ⅲ期突破，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期無(wú)抗HER2靶向作為二線治療標(biāo)準(zhǔn)的空白。ZW25則憑借創(chuàng)新機(jī)制在一線治療中展現(xiàn)出持久療效，進(jìn)一步豐富HER2靶向策略。新興靶點(diǎn)Claudin18.2多路徑探索提速，精準(zhǔn)治療版圖持續(xù)擴(kuò)展。展望未來(lái)，隨著更多高質(zhì)量循證證據(jù)的積累，胃癌治療正加速邁向療效最大化與生存質(zhì)量雙提升并重的精準(zhǔn)化、個(gè)體化新時(shí)代。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

曲秀娟 教授

• 主任醫(yī)師 二級(jí)教授 博士研究生導(dǎo)師
  

• 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任
  

• 腫瘤學(xué)教研室副主任
  

• 遼寧省腫瘤藥物與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)委會(huì)副主委
  

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸癌專(zhuān)委會(huì)常委（內(nèi)科學(xué)組組長(zhǎng)）
  

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 理事
  

• CSCO智慧醫(yī)療專(zhuān)家委員會(huì)副主任委員，胃癌、免疫專(zhuān)家委員會(huì)常委
  

• 遼寧省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)主任委員
  

• 遼寧省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專(zhuān)委會(huì)主任委員
  

• 遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)候任主任委員
  

• 遼寧省免疫學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)候任主任委員
  

• 主持科技重大專(zhuān)項(xiàng)1項(xiàng)，國(guó)自然6項(xiàng)
  

• 曾獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)3項(xiàng)
  

• JCO

  Molecular Cell

  Advanced Sci

  等雜志發(fā)表第一或通訊作者SCI論文100余篇

醫(yī)學(xué)界腫瘤領(lǐng)域

參考文獻(xiàn)：

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