2型糖尿病（T2D）已成為日益嚴峻的全球健康問題， 常常 伴隨肥胖、脂肪肝和心血管疾病 的 發生。腸道菌群在維持宿主健康 穩態 和預防 疾病 發生 中發揮關鍵作用。近年 來研究表明，腸道菌群及其代謝產物（尤其是膽汁酸） 是 調控宿主 糖代謝與能量代謝的關鍵信號分子 ， 但 傳統 膽汁酸 臨床 副作用 （尤其是瘙癢 ）的存在仍阻礙著膽汁酸相關藥物的 應用 。 近年來 陸續發現的 新型 菌源 膽汁酸 如同尚未開發的寶藏，有望突破現有 膽汁酸 的局限性 。菌源氨基酸結合型膽汁酸（MABAs） 是由腸道微生物 利用多種氨基酸對膽汁酸進行 24 位共價修飾形成的新型膽汁酸【1,2】， 但是 這類膽汁酸是否具有重要 的 生理或病理生理 功能 尚 不 清楚 ， 以及是否 存在 新 受體 仍 有待 深入研究 。

G 蛋白偶聯受體（ GPCRs ）是治療 T2D 等 代謝性疾病 重要 的 藥物靶點。然而 ， 大量 的 GPCRs 仍屬于 “ 孤兒受體 ” ， 其內源性配體尚未明確，配體 的 鑒定工作對揭示 病理 生理機制和藥物研發具有雙重價值。

2025年5 月 29 日 ，來自北京大學、山東大學的合作團隊在 Cell 發表了 題為 A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE 的研究論文 ， 發現了 新型 膽汁酸受體，為 孤兒 受體 MRGPRE 脫孤，揭示了 新型 菌源氨基酸結合 膽汁 酸 — 色氨酸膽酸（ Trp-CA ）的生理及病理 生理 功能， 深入解析 了 Trp-CA 激活 MRGPRE 通過 β-arrestin - 1-ALDOA 磷酸化 促進 GLP-1 分泌 的 新 機制。 這項工作為 新型 菌源 膽 汁 酸功能以及作用機制的解析提供了新的范式，為代謝性疾病藥物開發提供了新的靶點及策略。

該研究 利用 非靶向代謝組 學 分析糖尿病 患者 和健康人 糞便 MABAs 的 含量 ， 發現 Trp-CA 在糖尿病 病 人中 顯著 下降，并且與臨床 血糖 相關指標 高度相關。那么 Trp-CA 能否改善 糖耐量異常 ？ 該 研究 發現 Trp-CA 灌胃 顯著改善高脂飲食誘導的 小鼠糖耐量異常 。 通過對 靜脈、十二指腸、 結腸三個部位 的 Trp-CA 急性灌注 及 鉗夾實驗 ，研究發現 只有 腸道 灌注 Trp-CA 可以顯著促進胰島素的一相二相分泌 、 抑制肝臟糖異生 ， 提示 T rp-CA 作用 于 腸組織 的 受體發揮調節 血糖 作用 。

Trp-CA 并 不激活傳統的膽汁酸受體 （ 如 TGR5, FXR 等） ， 因此 該研究 系統性 篩選了 腸組織高表達的 GPCR ，發現 Trp-CA 特異激活 其中 一個孤兒受體 Mas 相關 G 蛋白偶聯受體 E （ MRGPRE ） 。 MRGPRE 屬于癢覺受體家族，但現有研究發現其 并 不 激活瘙癢， 它的 生理功能長期以來未被闡明。 通過全身以及腸組織特異的 MRGPRE 敲除 小鼠模型， 該研究 證實 Trp-CA 的 糖調節作用依賴于 MRGPRE 受體 。隨后的 腸組織多肽組學實驗表明 Trp-CA 顯著促進了 GLP-1 的 分泌 。 該研究 進一步 使用 GLP-1 受體拮抗劑 Exendin - 3 驗證了 Trp-CA 對于糖調節的作用依賴于 GLP-1 信號 通路。

那么 MRGPRE 受體激活后通過何種機制促進 GLP-1 分泌？ 該研究 通過 BRET- G 蛋白解離實驗表明 Trp-CA 激活 MRGPRE 的 Gαs 通路，并且可以促進細胞 cAMP 的積累。 該研究 使用 Gαs 抑制劑和病毒 敲低 實驗 驗證了 Gαs 通路部分介導了 Trp-CA 促進 GLP-1 的作用。 而 MRGPRE 受體下游 可能還存在別的通路。

隨后 該研究 證明 MRGPRE 受體下游 還能通過 促進 β-arrestin - 1 的招募 發揮作用 。 作為信號轉導的橋梁， β-arrestins 可以促進下游蛋白磷酸化 ，因此 該研究 通過磷酸化蛋白組進行篩選，發現 Trp-CA 可顯著 促進糖酵解通路 的關鍵 酶 ALDOA 的磷酸化 。 隨后 該研究 證明了 Trp-CA 通過 MRGPRE 受體 增加 細胞糖酵解水平 ， ALDOA 的 S39 位點磷酸化 可以 改變 ALDOA 酶活從而 提高 細胞糖酵解水平。 最后 該研究 證實了 ALDOA 的 S39 位點磷酸化介導了 Trp-CA 對于 GLP-1 的促進 作用 。

在解析了 Trp-CA 促進 GLP-1 的機制后， 該研究 利用 腸道共生 菌株庫系統性篩選 Trp-CA 產生菌，發現動物雙歧乳亞種 Tr p-CA 產量最高， 并 發現菌源 酶 BAL BSH/T 可以催化 生成 Trp-CA ， 動物雙歧乳亞種 和表達 合成酶 BAL BSH/T 的大腸桿菌定植都可以顯著改善小鼠 糖耐量異常 。

MABAs 這類新 型 菌源 膽汁 酸的 生理或病理 功能 以及新 受體 的解析是領域內的重點和難點問題 ，本工作利用多組學 技術 以及系統全面的篩選驗證手段 發現 Trp-CA 是孤兒受體 MRGPRE 的內源性配體，并解析了 其通過 β-arrestin-1 介導的 ALDOA 磷酸化 這一全新機制 調控 GLP-1 分泌。 值得注意的是， 新 型菌源膽汁 酸 Trp-CA 并 不引起傳統 膽汁 酸副作用 — 瘙癢。 這些發現不但揭示了腸道菌群合成MABAs的生理意義，也為新型膽汁酸的功能以及作用機制的解析提供了新的范式，為開發無瘙癢副作用的新型降糖藥物提供了新的靶點及策略。

北京大學姜長濤教授、山東大學孫金鵬教授、北京大學龐艷莉研究員、紀立農教授以及山東大學于曉教授 為本文的共同通訊作者。北京大學博士后 林駿 、 聶啟興 ， 山東大學 程杰 研究員 ， 博士研究生 鐘亞妮、張天瑤， 北京大學 副主任醫師張秀英，山東大學博士后葛曉燕，以及北京大學博士后丁勇 為本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00560-4

制版人： 十一

參考文獻

1 . Quinn, R.A., Melnik, A.V., Vrbanac, A., Fu, T., Patras, K.A., Christy, M.P., Bodai, Z., Belda-Ferre, P., Tripathi, A., Chung, L.K., et al. (2020). Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations.Nature579 , 123-129. 10.1038/s41586-020-2047-9.

2 . Rimal, B., Collins, S.L., Tanes, C.E., Rocha, E.R., Granda, M.A., Solanki, S., Hoque, N.J., Gentry, E.C., Koo, I., Reilly, E.R., et al. (2024). Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids.Nature.10.1038/s41586-023-06990-w.

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