撰文|易

放療作為腫瘤治療的三大支柱之一，在臨床實踐中占據著不可替代的地位。據統計，超過 50% 的癌癥患者在其治療過程中會接受放療。傳統觀點認為，放療通過電離輻射誘導 DNA 雙鏈斷裂直接殺傷腫瘤細胞，同時通過激活免疫系統產生遠隔效應（ abscopal effect ）來增強抗腫瘤效果。然而，近年來越來越多的臨床觀察和基礎研究發現，放療在發揮治療作用的同時，也可能產生一系列復雜的生物學效應，這些效應可能對腫瘤微環境產生深遠影響。特別是在轉移性腫瘤的治療中，雖然放療能夠有效控制局部病灶，但部分患者卻出現了遠處轉移的加速進展，這一現象被研究者形象地稱為 “ 壞遠隔效應 ” （ badscopal effect ）。 此外， 盡管放療聯合免疫檢查點抑制劑（ ICB ）在理論上具有協同增效的潛力，但臨床試驗結果卻參差不齊。這種治療效果的差異性 表明 ，放療可能同時激活了促進腫瘤進展的分子通路。 因此， 深入探究這一現象背后的分子機制具有重要的臨床意義。

近日，芝加哥大學Ralph R. Weichselbaum團隊在 Nature 期刊上發表題為

Radiation-induced amphiregulin drives tumour metastasis

首先， 作者團隊 從一項多中心立體定向體部放療（ SBRT ）臨床試驗（ NCT02608385 ） 中獲取 22 例轉移性實體瘤患者的配對活檢樣本，通過轉錄組分析篩選放療后表達上調且與遠處轉移進展相關的基因，發現放療后腫瘤組織中 AREG 表達水平顯著升高 ，且 AREG 高表達患者的中位無進展生存期（ PFS ）和總生存期（ OS ）明顯短于低表達組 ， 這一相關性在 TCGA 數據庫的肺鱗癌患者隊列中得到了獨立驗證 。結果表明了 AREG 是關鍵的促轉移分子。

表皮生長因子受體（ EGFR ）信號通路因其在腫瘤發生發展中的關鍵作用而備受關注。雙調蛋白（ amphiregulin,AREG）作為 EGFR 家族的重要配體之一，在組織修復、炎癥反應和腫瘤進展中扮演著復雜角色。既往研究表明， AREG 在多種惡性腫瘤中異常表達，與腫瘤的侵襲轉移密切相關。

隨后， 作者團隊 利用 Lewis 肺癌（ LLC ）和乳腺癌（ EO771-LMB ）小鼠模型，通過 CRISPR-Cas9 基因編輯技術構建 AREG 敲除腫瘤細胞系，以評估 AREG 在放療誘導的轉移中的作用。實驗設計涵蓋了多個層面：在劑量響應實驗中，比較了不同放療劑量（ 5 、 10 、 20 Gy ）對原發腫瘤生長和肺轉移的影響，發現低劑量放療（ 10 Gy ）雖然未能顯著抑制原發腫瘤，但卻促進了肺轉移灶的生長，而這一效應在 AREG 敲除的腫瘤中消失。深入的單細胞測序分析揭示了 AREG 作用的靶細胞群體 —— 表達 EGFR 的髓系單核吞噬細胞（ MNPs ）。 研究發現， AREG 通過激活 MNPs 中 EGFR 的 Tyr992 位點磷酸化，誘導其向免疫抑制表型轉化。這種轉化表現為 S100A8/A9 等免疫抑制相關基因的上調，同時伴隨著吞噬相關基因（如 CD36 等）的下調。軌跡分析進一步顯示， AREG 能夠阻斷 MNPs 的正常分化進程，使其停滯在具有免疫抑制功能的未成熟狀態。

此外，作者團隊 還探索了 AREG 調控腫瘤細胞免疫逃逸的分子機制 ，發現 AREG 通過 STAT3 信號通路上調腫瘤細胞表面 “ 別吃我 ” 信號分子 CD47 的表達。 并以 高分辨率顯微成像技術，直觀地展示了 AREG 處理后的腫瘤細胞與 MNPs 相互作用時，吞噬突觸處肌球蛋白 IIA （ MyoIIA ）磷酸化水平降低，證實了吞噬功能的抑制。

最后，作者團隊 測試了多種治療策略，包括抗 AREG 抗體、 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（ TKI ）以及抗 CD47 免疫療法，評估其在放療聯合治療中的潛在應用價值。抗 AREG 抗體與放療的聯合應用不僅顯著抑制了原發腫瘤的生長，還完全阻斷了放療誘導的轉移促進作用。 更令人振奮的是，這種聯合策略還增強了抗 CD47 免疫治療的療效。通過流式細胞術分析證實，聯合治療組 MNPs 的吞噬活性顯著提高。這些發現為臨床開發新的聯合治療方案提供了重要依據。

綜上所述 ，本研究系統闡明了放療通過誘導AREG表達促進腫瘤轉移的分子機制。這些發現不僅深化了我們對放療后腫瘤進展機制的理解，更為重要的是，可為開發靶向AREG的聯合治療策略提供了理論支持。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08994-0

制版人： 十一

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