前言

2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會正于當(dāng)?shù)貢r間5月30日至6月3日在美國芝加哥火熱召開中。作為全球腫瘤學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大、最具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一，多項腫瘤診療領(lǐng)域的重磅研究成果在本次ASCO年會集體亮相。其中，全球首個針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥后伴間質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）擴增非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）人群開展的III期SACHI研究憑借其顯著的無進展生存期（PFS）數(shù)據(jù)成功入選本次ASCO年會最新突破性摘要（Late-breaking Abstract，LBA）[1]，且此前基于該研究成果，賽沃替尼與奧希替尼聯(lián)合治療用于一線EGFR-TKI 治療失敗后伴MET擴增的EGFR突變晚期NSCLC的新藥上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 受理并予以優(yōu)先審評，有望為EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增人群打造全新的SoC。基于此，醫(yī)脈通特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院王子平教授就SACHI研究予以深入解讀，并分享雙靶聯(lián)合治療在MET異常介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥人群中的應(yīng)用價值。

研究解讀

SACHI是一項在中國68個中心進行的多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照III期臨床研究，旨在評估賽沃替尼（體重<50 kg：400 mg QD；≥50 kg：600 mg QD）聯(lián)合奧希替尼（80 mg QD）對比培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑用于一線EGFR-TKI 治療失敗后伴MET 擴增（一/二代EGFR-TKI經(jīng)治：FISH檢測MET GCN≥5或MET/CEP7≥2.0；三代EGFR-TKI經(jīng)治：MET GCN≥10）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC的有效性和安全性，且要求患者在一/二代EGFR-TKI治療進展后T790M陰性。研究共納入211例符合入組條件的患者，1:1 隨機分配至雙靶聯(lián)合組（n=106）或化療組（n=105）進行治療，直至患者出現(xiàn)疾病進展或毒性不可耐受。研究基于腦轉(zhuǎn)移、既往三代EGFR-TKI使用情況及EGFR突變類型進行分層。化療組在經(jīng)獨立評審委員會（IRC）確認(rèn)疾病進展后允許交叉至雙靶聯(lián)合組。研究的主要終點為經(jīng)研究者評估的PFS，采用序貫檢驗策略，首先在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中通過分層Log-rank檢驗進行分析，再在意向治療（ITT）人群中進行分析。次要終點為經(jīng)IRC評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、至緩解時間（TTR）與安全性。

圖1. 研究設(shè)計

本次期中分析的數(shù)據(jù)截止時間為2024年8月30日。研究顯示，無論是在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中還是在ITT人群中，雙靶聯(lián)合組較化療組經(jīng)研究者評估的中位PFS均得到顯著延長，其中雙靶聯(lián)合治療在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中的中位PFS可達(dá)9.8個月（vs 5.4個月，HR=0.34，p＜0.0001），在ITT人群中的中位PFS可達(dá)8.2個月（vs 4.5個月，HR=0.34，p＜0.0001），兩分析集均達(dá)到預(yù)設(shè)期中分析療效界值（分別為p<0.0099和p＜0.0228）。兩分析集經(jīng)IRC評估的PFS獲益與研究者評估一致（既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群：HR=0.47，p=0.0017；ITT人群：HR=0.40，p＜0.0001）。在既往三代EGFR-TKI經(jīng)治人群中，雙靶聯(lián)合組的中位PFS同樣得到顯著延長（6.9個月 vs 3.0個月，HR=0.32，p<0.0001）。此外，亞組分析提示，雙靶聯(lián)合治療在包含腦轉(zhuǎn)移亞組在內(nèi)的多個亞組中均顯示出與總?cè)巳阂恢碌腜FS獲益。OS數(shù)據(jù)尚未成熟（成熟度40%），中位OS為雙靶聯(lián)合組22.9個月 vs 化療組17.7個月，（HR=0.84，95% CI：0.55-1.29），需要說明的是化療組有55例（52%）患者在后續(xù)接受了MET抑制劑治療（45例接受研究方案交叉治療，10例接受其他MET抑制劑治療）。

圖2. 經(jīng)研究者評估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群和ITT人群）

圖3. 經(jīng)IRC評估的PFS（既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群和ITT人群）

圖4. 既往三代EGFR-TKI經(jīng)治人群PFS分析

在療效應(yīng)答方面，雙靶聯(lián)合組較化療組用于ITT人群可顯著提升ORR（58% vs 34%，p=0.0004）和DCR（89% vs 67%，p=0.0001）。雙靶聯(lián)合組的中位DoR同樣優(yōu)于化療組（8.4個月 vs 3.2個月），意味著接受雙靶聯(lián)合治療實現(xiàn)緩解的患者，治療獲益往往能夠維持更久。

圖5. 經(jīng)研究者評估的ITT人群的腫瘤緩解狀況

在安全性方面，雙靶聯(lián)合組和化療組≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率相當(dāng)（45% vs 48%），且雙靶聯(lián)合組的血液學(xué)不良事件發(fā)生率更低。提示賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療整體安全性良好。

圖6. 安全性數(shù)據(jù)匯總

圖7. 任一組中發(fā)生率≥20%的不良事件

總體而言，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于一線EGFR-TKI治療失敗后伴MET擴增的EGFR突變晚期NSCLC較化療治療可顯著提升PFS獲益，且耐受性良好。有望為該類患者帶來全新的更為有效的去化療治療選擇。

專家點評

我國是肺癌大國，肺癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均高居惡性腫瘤首位[2]。與西方人群不同，我國NSCLC人群EGFR突變高發(fā)，占比約為30%，在肺腺癌中可達(dá)50%[3]。二十多年來，EGFR-TKI的快速發(fā)展與迭代，顯著改善了EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益，成為該類患者公認(rèn)的一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。然而，患者在接受EGFR-TKI一線治療后仍難以逃脫耐藥困局。除繼發(fā)性T790M陽性患者外，其他EGFR-TKI耐藥患者當(dāng)前仍缺乏針對明確耐藥靶點的標(biāo)準(zhǔn)靶向治療方案。

MET基因位于人類7號染色體上，具有約125 kb的DNA長度，是由21個外顯子與20個內(nèi)含子共同組成的一種原癌基因[4]。其異常改變可能引發(fā)癌細(xì)胞的異常增殖并顯著增強癌細(xì)胞侵襲性。在EGFR突變晚期NSCLC中，MET通路異常活化已被證實為EGFR-TKI經(jīng)治后關(guān)鍵“off-target”耐藥機制之一。既往數(shù)據(jù)顯示，EGFR突變晚期NSCLC人群中經(jīng)EGFR?TKI 治療耐藥后 MET 基因擴增占比可達(dá)5%~50%，MET蛋白過表達(dá)占比可達(dá)30.4~37.0%[5]。疊加我國NSCLC人群中EGFR突變高發(fā)的特點，使得針對MET異常介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥問題變得更加值得關(guān)注。

對于MET異常介導(dǎo)的EGFR-TKI獲得性耐藥，MET通路的旁路激活可繞過EGFR抑制效應(yīng)，通過下游信號節(jié)點維持腫瘤存活。因此，同時靶向EGFR通路與MET通路或是一種克服該類耐藥可行的治療策略。此前，已有多項I期/II期臨床研究初步驗證了MET-TKI聯(lián)合EGFR-TKI的治療潛力。其中，賽沃替尼作為我國首款獲批上市的MET-TKI，在EGFR-TKI耐藥后伴MET異常的EGFR突變晚期NSCLC人群的雙靶治療探索中更是已積累了豐富的臨床研究證據(jù)。既往報告的Ib期TATTON 研究[6]顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于一/二代EGFR-TKI耐藥后合并MET擴增/過表達(dá)的EGFR突變晚期NSCLC ORR可達(dá)60%以上，中位PFS可達(dá)9個月及以上；在三代EGFR-TKI經(jīng)治人群中同樣展現(xiàn)出良好療效。II期SAVANNAH研究[7]顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于奧希替尼耐藥后合并繼發(fā)高水平MET過表達(dá)和/或擴增（IHC90+和/或FISH10+）的EGFR突變NSCLC治療效果同樣令人鼓舞，經(jīng)研究者和BICR評估確認(rèn)的ORR分別為56%和55%，中位DoR分別為7.1和9.9個月，中位PFS分別為7.4和7.5個月。而本次ASCO年會報告的III期SACHI研究則通過更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機對照設(shè)計充分證實了該聯(lián)合方案的臨床價值。

作為全球首個針對EGFR-TKI耐藥后伴MET擴增NSCLC人群開展的雙靶聯(lián)合III期臨床研究，SACHI研究達(dá)到了PFS主要研究終點，且無論是在既往一/二代EGFR-TKI經(jīng)治人群中，還是在三代EGFR-TKI經(jīng)治人群中，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼較含鉑化療治療均可顯著提升該類患者獲益。同時，基于該研究成果，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼用于一線EGFR-TKI 治療失敗后伴MET擴增的EGFR突變晚期NSCLC的新藥上市申請已獲NMPA受理并予以優(yōu)先審評，該聯(lián)合療法有望盡快為該類人群建立治療新標(biāo)準(zhǔn)。除SACHI研究外，旨在評估賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼對比含鉑雙藥化療在奧希替尼經(jīng)治進展后伴有MET擴增和/或過表達(dá)的EGFR突變晚期NSCLC中有效性與安全性的III期SAFFRON 研究（NCT05261399）也在積極進行中，有望進一步擴大獲益人群。此外，旨在評估賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼一線治療EGFR突變合并MET過表達(dá)晚期NSCLC有效性和安全性的III期SANOVO 研究（NCT05009836）也在積極進行中，結(jié)合此前FLOWERS 研究在一線治療中報告的優(yōu)異成果，我們對賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼一線治療的應(yīng)用前景同樣滿懷期待。相信隨著后續(xù)相關(guān)研究結(jié)果的披露，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在晚期NSCLC人群中的治療地位和應(yīng)用價值有望得到進一步夯實，為更多患者帶來生命延展的可能。

王子平教授

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)一科主任，主任醫(yī)師/教授 博士研究生導(dǎo)師

• 北京腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤中心常務(wù)副主任

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會，腫瘤化療專業(yè)委員會主任委員

• 中國民族醫(yī)藥協(xié)會腫瘤學(xué)分會會長

• 中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會，老年腫瘤專業(yè)委員會，腫瘤與微生物學(xué)專委會主任委員

• 北京市抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員

• 中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會，老年腫瘤專業(yè)委員會，肺癌分委會副主任委員

• 全國衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)資格考試專家委員會委員

• 中華內(nèi)科學(xué)雜志、中華腫瘤學(xué)雜志等編委

參考文獻（向上滑動查看）：

1. Shun Lu, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO Abstract # LBA8505.

2. 鄭榮壽, 陳茹, 韓冰峰, 等. 2022年中國惡性腫瘤流行情況分析 [J] . 中華腫瘤雜志, 2024, 46(3) : 221-231.

3. 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細(xì)胞肺癌專家委員會等. "三代EGFR-TKI在EGFR突變N SCLC治療中應(yīng)用的專家共識(2022年版)." 中國肺癌雜志 009(2022):025.

4. 陳軍,韓寶惠,胡毅,等.MET異常NSCLC診療專家共識(2025版)[J].中國肺癌雜志[2025-05-27].

5. 中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會,國家病理質(zhì)控中心,中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組,等.非小細(xì)胞肺癌MET臨床檢測中國專家共識[J].中華病理學(xué)雜志, 2022, 51(11):10.

6. Hartmaier Ryan J, Markovets Aleksandra A, Ahn Myung Ju, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON.[J] .Cancer Discov, 2023, 13: 98-113.

7. Myung-Ju Ahn, et al. SAVANNAH: Savolitinib + osimertinib in patients with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression and / or amplification following progressive disease on Osimertinib. 2025 ELCC 2O.

撰寫：Shirley

審校：Shirley

排版：Babel

執(zhí)行：Babel

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