運動和癌癥都會導(dǎo)致脂肪組織萎縮。然而，只有癌癥相關(guān)的體重減輕，即惡病質(zhì)，以脂肪組織和骨骼肌流失為主要特征，但其機制尚未明確。2025年4月，Cell Metabolism期刊發(fā)表題為MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in caner cachexia的研究，揭示MIF-ACKR3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是腫瘤和惡病質(zhì)之間的關(guān)鍵聯(lián)系，為癌癥惡病質(zhì)提供一個有前途的治療靶點。

該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）是使脂肪干祖細胞 （ASPC） 分化向促炎和促纖維化方向的主要驅(qū)動因素，癌癥惡病質(zhì)中的成脂能力降低。相比之下，運動后循環(huán) MIF 減少。從機制上講，ASPC 中的非典型趨化因子受體 3 （ACKR3） 是介導(dǎo)其病理作用的主要 MIF 受體。通過腫瘤細胞中的基因消融或藥理阻斷抑制 MIF，以及 ASPC 特異性 ACKR3缺陷，顯著減輕腫瘤誘導(dǎo)的惡病質(zhì)。

從通路到表型，MIF-ACKR3如何導(dǎo)致脂肪流失？該研究通過運動（健康減脂）和癌癥惡病質(zhì)模型，發(fā)現(xiàn)僅惡病質(zhì)患者ASPCs的成脂能力被抑制，且脂肪組織中炎癥和纖維化加劇。單細胞數(shù)據(jù)分析顯示，腫瘤分泌的MIF蛋白通過結(jié)合脂肪前體細胞上的ACKR3受體，迫使細胞分化為促炎、促纖維化的纖維炎祖細胞（FIP細胞），而非正常的脂肪細胞。

圖2.腫瘤通過 MIF-ACKR3 與 ASPCs 的相互作用在癌癥惡病質(zhì)中增強。臨床證據(jù)顯示，MIF水平與惡病質(zhì)嚴(yán)重程度直接相關(guān)。在肺癌、胃癌、腸癌患者中，血清MIF濃度越高，體重流失越嚴(yán)重。患者脂肪組織中ACKR3高表達的FIP細胞比例顯著增加，而具有成脂潛力的前體細胞減少。

圖4.MIF 是腫瘤誘導(dǎo)的脂肪重塑的必要驅(qū)動因素。阻斷MIF-ACKR3可逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)，敲除腫瘤的MIF基因或藥物抑制MIF后，小鼠脂肪流失和肌肉萎縮明顯減輕。特異性敲除脂肪前體細胞的ACKR3受體，可恢復(fù)脂肪生成能力，減少纖維化。

圖5.ACKR3 介導(dǎo) FIP 中 MIF 的致病作用。

從表型到機制。MIF-ACKR3通過Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮作用。短期效應(yīng)是激活ERK1/2和NF-κB，觸發(fā)炎癥因子（如IL-6、TNF-α）釋放；長期持續(xù)炎癥可導(dǎo)致纖維化，最終使脂肪組織失去再生能力。

圖7.MIF-ACKR3 通過 Gβγ-GRK2-ERK1/2-NF-κB 信號級聯(lián)促進 ASPC 中的炎癥和纖維化。

該研究圍繞腫瘤惡病質(zhì)這一表型出發(fā)，利用單細胞+bulk RNA-seq+磷酸化蛋白組破解機制，最終回歸臨床，落腳到治療靶點上，是比較好的從臨床問題到科學(xué)問題，再回歸臨床的研究。這篇論文通過細胞通訊找到腫瘤惡病質(zhì)的關(guān)鍵機制，也是我們一直推薦的單細胞數(shù)據(jù)挖掘五大經(jīng)典策略之一，大家可以借鑒其中的思路！