近日，中國農業科學院上海獸醫研究所/上海交通大學丁鏟團隊在《Cell Reports》上在線發表了題為“Pexophagy-driven redox imbalance promotes virus-induced ferroptosis”的研究型論文。該研究發現新城疫病毒（NDV）感染誘導細胞內抗氧化基因下調和活性氧（ROS）產生，打破氧化還原穩態，造成過氧化物酶體過載性損傷。經ATM-PEX5-p62軸觸發過氧化物酶體選擇性自噬。過氧化物酶體自噬的發生使得細胞內二價鐵離子（Fe2+）增加，過量的Fe2+引發芬頓反應，進一步誘導細胞發生鐵死亡。該機制同樣在其他RNA病毒中得到了驗證，包括禽流感病毒（AIV）和水皰性口炎病毒（VSV）。該研究揭示了病毒感染引起的氧化應激、過氧化物酶體自噬和細胞鐵死亡三者之間的關系，為深入理解病毒感染誘導細胞死亡提供了新見解。

Pexophagy驅使的氧化還原失衡在病毒誘導的鐵死亡中的作用機制模式圖

鐵死亡是一種氧化型程序性細胞死亡形式，其特征是細胞內游離的Fe2+過載和脂質過氧化物的積累。過多的Fe2+與過氧化氫（H2O2）發生芬頓反應，產生大量超氧自由基（O2·-）和羥基自由基（?OH）。這些活性氧與細胞膜中的多不飽和脂肪酸反應，導致氧化降解，最終觸發鐵死亡。過氧化物酶體是維持細胞氧化還原穩態的關鍵細胞器。病毒會誘導氧化應激并降解過氧化物酶體，但其機制和后果仍不清楚。

該研究系統地探討了病毒誘導的過氧化物酶體自噬如何調節過氧化物酶體穩態。以NDV為病毒感染模型，發現了NDV感染誘導抗氧化基因下調，并導致ROS的累積，這加劇了過氧化物酶體過載性損傷。同時，NDV感染還引起了細胞DNA修復相關激酶ATM的磷酸化，并從細胞核轉移至過氧化物酶體，使過氧化物酶體膜表面穿梭蛋白PEX5發生泛素化，進而招募自噬受體p62，推動過氧化物酶體自噬的發生。進一步研究發現，過氧化物酶體自噬的發生促進細胞Fe2+、脂質ROS、丙二醛（MDA）的含量升高，這加劇了鐵死亡進程。值得注意的是，在其他RNA病毒中也能觀察到類似的機制，如水泡性口炎病毒（VSV）和H9N2禽流感病毒（AIV）。

NDV感染誘導過氧化物酶體自噬

本研究取得系列重要發現：（1）NDV感染誘導細胞內大量抗氧化基因下調，ROS過量產生，破壞了氧化還原穩態；（2）ROS的劇增導致過氧化物酶體過載性損傷，促使ATM磷酸化并發生胞質易位，定位到過氧化物酶體上，對過氧化物酶體膜表面的穿梭蛋白PEX5泛素化，進而招募自噬受體p62，觸發過氧化物酶體自噬發生，經溶酶體降解氧化-抗氧化酶（大部分是以鐵離子為核心的鐵基酶）。（3）Pexophagy使得相關酶在溶酶體這一不穩定鐵池中解離，并急劇釋放到胞質中，與H2O2發生芬頓反應，產生大量氧化脂質，導致細胞鐵死亡的發生；（4）感染其他RNA病毒的細胞也會通過過氧化物酶體自噬誘導鐵死亡的發生，包括禽流感病毒（AIV）和水皰性口炎病毒（VSV）。總的來說，該研究創新地揭示了病毒感染通過ATM-PEX5-p62軸介導的過氧化物酶體自噬是如何破壞氧化還原穩態以促進鐵死亡，強調了病毒感染、過氧化物酶體降解和程序性細胞死亡之間的聯系，為深入理解病毒與宿主之間的互作關系提供了新見解。

NDV感染經過氧化物酶體自噬觸發鐵死亡發生

中國農業科學院上海獸醫研究所/上海交通大學丁鏟教授，中國農業科學院上海獸醫研究所孫英杰研究員為論文共同通訊作者，中國農業科學院上海獸醫研究所博士生姜慧為論文第一作者。該研究得到國家自然科學基金國際合作重點項目（32220103012）、國家自然科學基金（32122085和32030108）以及國家重點研發計劃（2022YFD1800100）的資助。

本期編輯：木木