代謝功能障礙相關脂肪性肝病（MASLD），包括其更嚴重的表現(xiàn)代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），造成沉重的健康和社會經(jīng)濟負擔。Resmetirom是唯一被FDA批準專門用于MASLD和MASH的藥物，迫切需要發(fā)現(xiàn)既有效又安全的藥物，能夠減少脂質(zhì)積累并進一步逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進展。

榿木酮（Alnustone）是二芳基庚烷類化合物，傳統(tǒng)中草藥草豆蔻（Alpinia katsumadai Hayata）中的活性成分，已顯示出一系列生物活性，包括抗炎、抗菌和抗癌特性。在二芳基庚烷類化合物中，姜黃素因其在MASLD和相關代謝紊亂中的治療潛力而得到廣泛研究和關注，然而未有研究探索過Alnustone在MASLD和MASH中的治療效果。

2025年6月5日，山東大學婦幼與生殖健康研究院趙涵/張玉青團隊在Adv Sci（IF=14.3）發(fā)表了題為“Alnustone Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease by Facilitating Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation via Targeting Calmodulin”的文章，揭示Alnustone通過靶向鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）促進線粒體脂肪酸β氧化，從而改善MASLD。

1、Alnustone改善各種MASLD/MASH模型的肝脂肪變性

作者首先研究了Alnustone在各種MASLD/MASH模型中改善肝脂肪變性的作用結(jié)果表明，Alnustone給藥可有效降低血清三酰甘油水平，逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性，并減輕雄性和雌性MASLD小鼠的胰島素抵抗，還能有效改善MASH小鼠中已建立的纖維化，而沒有任何副作用（圖1-4）。

圖1 Alnustone減輕雄性和雌性小鼠HFD誘導的肝脂肪變性和胰島素抵抗

圖2 Alnustone可有效改善HFD誘導的MASLD小鼠的肝脂肪變性

圖3 Alnustone減輕MCD誘導的MASH小鼠的肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化

圖4 Alnustone減輕AMLN誘導的MASH小鼠的肝脂肪變性、炎癥和纖維化

2、Alnustone促進線粒體脂肪酸β氧化

從機制上講，肝臟脂質(zhì)組分析和能量代謝測定顯示Alnustone促進線粒體脂肪酸β氧化（圖5-6）。

圖5 Alnustone保護小鼠和人肝細胞免受脂質(zhì)積累

圖6 Alnustone通過促進線粒體脂肪酸β氧化來減少肝臟脂質(zhì)代謝物

3、Alnustone直接靶向鈣調(diào)蛋白發(fā)揮作用

采用有限蛋白水解-質(zhì)譜法（LiP-SMap）并進一步驗證，鈣調(diào)蛋白（Calmodulin）被確定為Alnustone的直接分子靶標。Alnustone與鈣調(diào)蛋白的Ca2+結(jié)合位點相互作用，導致胞質(zhì)和線粒體Ca2+水平增加，并增強線粒體功能，而肝臟特異性鈣調(diào)蛋白敲除消除了Alnustone的治療作用（圖7-8）。

圖7 Alnustone直接與鈣調(diào)蛋白結(jié)合導致胞質(zhì)和線粒體Ca2+水平增加

圖8 Calm1-3敲除消除Alnustone對肝脂肪變性和線粒體脂肪酸β氧化的治療作用

4、鈣調(diào)蛋白在臨床MASLD/MASH樣本中下調(diào)且與MASLD風險降低相關

最后，作者發(fā)現(xiàn)鈣調(diào)蛋白在MASLD和MASH患者的人肝臟中下調(diào)，并且在遺傳上與MASLD風險降低相關。這些發(fā)現(xiàn)確定了Alnustone是一種很有前途的天然化合物，并強調(diào)了鈣調(diào)蛋白是治療MASLD的靶點（圖9）。

圖9 鈣調(diào)蛋白在MASLD人肝臟中的表達降低

總結(jié)

作者結(jié)合來自多個MASLD小鼠模型、肝細胞系統(tǒng)和人類MASLD發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)Alnustone通過增強線粒體脂肪酸β氧化，作為治療MASLD/MASH的有效天然化合物。進一步作者確定鈣調(diào)蛋白/Ca2+信號通路是Alnustone增強線粒體脂肪酸β氧化的關鍵機制。結(jié)果表明 鈣調(diào)蛋白是一個有前途的靶點，Alnustone是一種很有前途的天然治療劑，通過靶向鈣調(diào)蛋白來治療MASLD/MASH（圖10）。

圖10 榿木酮靶向鈣調(diào)蛋白促進線粒體脂肪酸β氧化改善脂肪肝

文獻鏈接

https://doi.org/10.1002/advs.202411984

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