備受爭議的代謝反應

《黃帝內經》有云：“心者，君主之官也。”心臟，這位統領五臟六腑的君王，日夜不休的為我們的生命提供澎湃動力，但其復雜的能量需求也使其代謝受到精密調控。

一顆健康的成年心臟，它的能量來源是什么？簡單概括：絕大部分來自高效的有氧氧化[1]——主要是脂肪酸的燃燒（40%-70%），但也包括葡萄糖在氧氣充足條件下徹底氧化后的能量釋放（20-30%）[2]。

但隨著衰老，心臟里的能量代謝系統也會發生改變。主要表現為脂肪酸氧化（FAO）逐漸減少，糖酵解途徑出現代償性增加；代謝靈活性喪失；氧化不充分，代謝中間產物堆積損害心臟功能，從而引發心功能下降，心力衰竭等心血管J病風險。

而這種在衰老過程中的代謝偏好變化，也勢必會帶來一個問題：這種增強的糖酵解效應，究竟是加速衰老的驅動因素，還是身體的某種適應策略？如果我們主動去增強心臟的糖酵解能力，是否還會如傳統觀點所預期的那樣，導致心臟加速衰老和功能惡化？

還是說……不同的糖酵解方式，會給心臟帶來截然不同的命運？咱們來看看這篇《GeroScience》上的研究吧 [3]：

平穩的結構與功能

為了主動且持續地增強心臟的糖酵解能力，科學家們在小鼠心臟中引入了一個特定的 PFKFB1 突變酶（提升心臟內激活糖酵解的調控分子F-2,6-BP的水平），從而實現增強心臟糖酵解的目標。（下文中，我們將這種心臟糖酵解增強的小鼠簡稱為 GlycoHi 鼠）

心臟的首要任務就是泵血，維持全身循環。為了評估兩者（GlycoHi老年鼠和普通老年鼠）之間的泵血功能差異，學者首先進行了超聲波檢查，結果表明，它們的射血分數EF和縮短分數FS（數值越高通常代表泵力越強）與正常小鼠相比，并沒有表現出差異。

同樣未發生明顯變化的指標是評估心臟收縮和舒張功能的心肌性能指數（MPI），而數值越高通常意味著心臟整體性能越差。不過兩組小鼠在這項指標上也沒分出高下，MPI值基本持平。

接著來看心臟的結構形態。這有個有趣的性別差異：雌性GlycoHi小鼠的心臟更重，表現出心肌肥厚的現象，而雄性GlycoHi小鼠則是出現膠原蛋白（通過羥脯氨酸含量衡量）含量升高的情況。

通常來說，心肌肥厚以及膠原蛋白堆積（可能導致心臟纖維化）在心臟衰老中可不是什么好兆頭。這難道是負面的病理表現？

也不急著下定論，以心臟肥厚為例，雖然存在，但并未伴隨明顯的膠原沉積現象（纖維化），膠原蛋白水平保持穩定。對于雄性小鼠，結合其他衰老標志物的評估（后文詳述）后發現，這并非是失控的病理性纖維化，而更可能是成纖維細胞活性增強所致的適應性變化。

這么一看，老年GlycoHi鼠鼠的心臟，雖然在功能和結構上出現改變，但都相對溫和。所以單純增強糖酵解，可能并不足以成為驅動心臟快速衰老的唯一或主要因素。那這種長期偏愛糖酵解代謝的模式，還會影響到身體的整體能量消耗嗎？

代謝？依舊四平八穩！

觀察了小鼠的整體的新陳代謝狀況（耗氧量、能量消耗和呼吸交換率等）后，科學家們發現，心臟的糖酵解代謝增強，似乎并未從根本上擾亂整個機體的能量收支平衡。在整體能量消耗與呼吸模式方面，GlycoHi小鼠與普通小鼠間沒有明顯差別。

既然整體代謝未受影響，那么持續高負荷運轉的心臟自身呢？通過對分離的心臟線粒體進行功能分析，科學家發現，GlycoHi心臟的線粒體，似乎……真的學會了更有效地處理糖酵解的產物！

當以糖酵解的最終產物——丙酮酸作為反應底物時，GlycoHi心臟的線粒體展現出更高的最大呼吸速率（可以理解為能量產生的峰值效率），證明它們對這種代謝模式的良好適應。

不過這種對糖酵解的偏好，似乎也帶來了一些“權衡”，在利用脂肪酸底物（PC，棕櫚酰肉堿）作為燃料時，GlycoHi心臟線粒體的能量轉換效率（RCR）略低于普通心臟的線粒體（就是說當回歸脂肪代謝途徑給身體供能時，它們的效率就稍顯不足）。

圖注：通過呼吸控制率RCR值衡量能量轉換效率，RCR越低代表能量浪費越多

這些功能上的改變，在蛋白質層面也得到了印證：首先是丙酮酸脫氫酶（PDH）的動態變化，PDH能促進葡萄糖的完全氧化并產生能量，但隨著衰老，GlycoHi心臟中PDH活性水平與普通老年鼠的心臟一致。

圖注：ns表示二者之間沒有觀察到統計學上的顯著性差異

以及，在GlycoHi心臟中，負責執行糖酵解過程的酶類蛋白（己糖激酶HK1和HK2）含量增加，同時負責分解脂肪酸以獲取能量的酶類蛋白（ACADS、ECHS1）含量減少。一增一減之間，也解釋了為何GlycoHi心臟更擅長利用葡萄糖，而在脂肪酸代謝方面略顯不足。

以上結果充分表明，老年GlycoHi小鼠的心臟展現出了其多層次的適應能力，那這些心臟是否會像典型的衰老心臟那樣，積累那些一目了然的標志物？

為什么不會老？

細胞的氧化應激水平不變

氧化應激是驅動衰老的重要因素，它會導致細胞內各種分子受損。心臟組織中蛋白質羰基化（氧化損傷指標）的水平的結果表明，GlycoHi的老年心臟與普通老年心臟之間的蛋白質羰基化水平近乎一致，長期的糖酵解增強并未導致其積累更嚴重的氧化損傷。

蛋白質穩態并未失衡

細胞內蛋白質的持續更新與修復是維持細胞功能的關鍵，一旦該過程受損，衰老便會加速。在校正了細胞增殖效應后，科學家們發現，GlycoHi心臟在維持現有結構和功能的蛋白質更新水平與普通心臟相當，蛋白質穩態并未明顯失衡。

細胞衰老跡象無差異

結果表明，大部分衰老指標（如p16、p53和Y癥因子IL-6），在GlycoHi心臟和普通心臟之間并無差異。雖然有觀察到單一p21水平輕微升高，但在其他關鍵指標未發生顯著改變的情況下……還真不能草率地給高糖酵解的心臟扣上“整體加速衰老”的帽子。

所以，盡管“高糖酵解”心臟的能量代謝模式與普通心臟截然不同，但它們在衰老階段并沒有表現出更嚴重的氧化應激損傷，蛋白質穩態的維持也基本正常，同時也沒有細胞衰老加速的明確證據。因此可以大致下結論：通過 PFK-2 活化實現的糖酵解增強，并未驅動加速心臟衰老。

那么，為什么心臟衰竭時糖酵解增加可能是個坑[4]，而人為增強心臟糖酵解卻似乎沒有導致嚴重的病理后果？本文作者提出了幾點原因，解釋了這個看似矛盾的現象：

首先，心臟衰竭等病理狀態下的葡萄糖代謝改變是復雜的，如果只是簡單粗暴地讓心臟攝入更多葡萄糖（增加葡萄糖轉運蛋白表達），一旦后續代謝跟不上節奏，反而可能變成“甜蜜的負擔”（進入其他非主要甚至有害的代謝旁路，對心肌細胞造成毒性）。

而本研究通過激活 PFK-2 來增強糖酵解的模型，它的獨特之處在于：可以主動將葡萄糖導向至整個糖酵解途徑進行代謝。最大限度地避免了其他病理狀態下出現的有害代謝分流。

圖注：糖酵解途徑的示意圖以及在該研究中量化的中間產物水平

其次，在該模型中，心臟對持續增強的糖酵解發生了一些長期的適應。以前面提到的PDH活性隨著衰老動態調整為例。這就是種補償或微調機制，通過在老年期限制這個關鍵酶的活性，或許在此期間……心臟已經達到了一個新的代謝平衡狀態，以適應長期的代謝壓力。

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。