衰老細胞在腫瘤進展和免疫微環境調控中扮演著復雜而關鍵的角色，其最顯著的特征之一是線粒體功能障礙導致的線粒體DNA（mtDNA）異常釋放。盡管已知衰老細胞通過分泌SASP因子（如IL-6、IL-8等）參與免疫調控，但近年來研究發現，其釋放的mtDNA作為一種新型的損傷相關分子模式（DAMP），在塑造腫瘤免疫微環境方面具有獨特作用。但衰老細胞釋放的mtDNA如何被腫瘤微環境中的特定免疫細胞識別和攝取，如何調控PMN-MDSCs的免疫功能，以及這一過程在腫瘤進展和治療抵抗中的具體影響尚未完全明確。

2025年4月，Immunity發表題為Mitochondrial DNA released by senescent tumor cells enhances PMN-MDSC-driven immunosuppression through the cGAS-STING pathway的研究論文。該研究發現，衰老腫瘤細胞釋放的mtDNA通過激活PMN-MDSCs中的cGAS-STING-NF-κB通路，增強免疫抑制功能，進而促進腫瘤進展。而抑制VDAC或阻斷該通路能有效恢復抗腫瘤免疫并增強化療效果。

首先，作者關注到衰老細胞的線粒體功能障礙這一現象，并用Pten缺失、HRasV12癌基因及帕博西尼誘導的衰老模型，在小鼠胚胎成纖維細胞和腫瘤細胞中發現所有衰老細胞均能將mtDNA釋放到細胞外，且釋放的mtDNA通過EV被PMN-MDSCs吸收（發現表型）。

接著，作者進一步探索mtDNA調控PMN-MDSCs免疫抑制功能的機制。通過體外共培養實驗、信號通路分析、基因敲除小鼠模型以及RNA測序等手段，作者發現外源性mtDNA通過cGAS-STING-TBK1軸，同時激活IRF3型干擾素通路和NF-κB信號，其中STING還能放大NF-κB活性，使PMN-MDSCs中Arg1、Nos2等免疫抑制因子表達上調3-5倍；敲除cGAS或STING基因后，mtDNA誘導的免疫抑制功能顯著減弱（明確機制）。

為探索衰老腫瘤細胞釋放mtDNA的分子機制。通過細胞外囊泡分離、流式細胞術和納米粒子追蹤分析NTA等實驗手段，作者發現，衰老細胞通過VDAC通道依賴性方式釋放mtDNA，這一過程受到線粒體ROS的精確調控。在用Mito-TEMPO清除mtROS后，胞外mtDNA水平降低達60-70%；同時免疫共沉淀和活細胞成像技術發現，核酸酶EndoG的線粒體-核轉位是mtDNA釋放的必要條件，敲除EndoG可使mtDNA釋放減少80%以上。其中PMN-MDSCs可特異性攝取mtDNA-EVs，其效率較其他髓系細胞高3-5倍。而采用新型VDAC抑制劑VBIT-4處理后，胞外mtDNA水平降低60-70%，PMN-MDSCs的免疫抑制功能也顯著減弱。這些發現完整揭示了“mtROS-EndoG-VDAC-EVs”的mtDNA釋放級聯反應。

最后，作者探討了阻斷mtDNA釋放對化療效果的影響。通過前列腺癌小鼠模型，發現VDAC抑制劑VBIT-4可阻斷衰老腫瘤細胞的mtDNA釋放，聯合化療顯著改善治療效果，延緩腫瘤生長，為改善化療耐藥提供了新的聯合治療思路。