Targeting metabolic dysregulation for fibrosis therapy

纖維化是一種組織損傷后的異常修復過程，正常組織被富含膠原蛋白的細胞外基質替代。在肺部，纖維化可由多種因素引發，比如感染、化學物質暴露等，其中特發性肺纖維化是一種常見的致命性肺部疾病，目前缺乏有效的抗纖維化治療方法。因此，深入研究纖維化的發生機制以及尋找潛在的抗纖維化因素具有重要的臨床意義。

2025年5月，Nature期刊發表題為Histological signatures map anti-fibrotic factors in mouse and human lungs 的研究論文，該研究旨在通過分析小鼠和人類肺部的組織學特征，揭示纖維化與抗纖維化過程中的關鍵因素，特別是關注成纖維細胞在其中的作用，為開發新的抗纖維化治療策略提供理論依據。此外，該研究還強調空間轉錄組在研究組織異質性和疾病機制中的重要性。

1. 組織學特征與纖維化進展。通過高維度的組織學纖維特征分析，研究發現小鼠肺纖維化過程中，組織學結構從均勻到紊亂的轉變是可逆的。在博萊霉素誘導的肺纖維化模型中，損傷后 21-28 天達到纖維化高峰，隨后在 42-49 天逐漸恢復到基線水平。通過偽時間分析，確定了損傷后 14 天（PID 14）和 35 天（PID 35）分別為纖維化進展和抗纖維化階段的關鍵時間點。

2. 成纖維細胞亞型的鑒定。ECM 分泌型成纖維細胞（Csmd1+） ：在纖維化階段（PID 14）富集，高表達膠原蛋白相關基因（如 Col1a1）和纖維化標志物（如 Spp1 和 Ltbp2）。抗纖維化型成纖維細胞（Cd248+） ：在纖維化后期（PID 35）富集，表達血管生成和上皮細胞增殖相關基因，如 Pdgfra 和 Cd248。

3. 表觀遺傳學變化。在纖維化階段（PID 14） ：成纖維細胞的染色質可及性與 JUN 和 TGFβ 信號通路相關，涉及纖維化激活相關基因（如 Cd47 和 Igf1）。纖維化后期（PID 35） ：染色質可及性與 TGFβ 抑制、肺表面活性物質功能和補體激活相關基因（如 Bmp4 和 C4b）相關。

4. 空間轉錄組學分析。細胞空間組織的變化 ：通過 Visium 空間轉錄組學分析，發現成纖維細胞和肺泡細胞在纖維化和抗纖維化階段的細胞間相互作用存在顯著差異。在纖維化階段，炎癥相關的成纖維細胞相互作用增加；而在抗纖維化階段，抗纖維化型成纖維細胞與肺泡細胞的互作增加。將組織學特征與空間轉錄組學數據相結合，發現 ECM 分泌型成纖維細胞主要分布在纖維化區域，而抗纖維化型成纖維細胞主要分布在非纖維化區域。

5. 功能驗證。細胞移植實驗 ：將抗纖維化型成纖維細胞（Cd248+）移植到纖維化小鼠模型中，能夠顯著促進纖維化的緩解，降低膠原蛋白含量和改善組織結構。體外實驗 ：在人類肺組織切片中，SERPINE2 能夠增加組織學偽時間，促進纖維化；而 PI16 則能夠降低偽時間，減輕纖維化。

6. 人類肺纖維化的驗證。特發性肺纖維化（IPF）空間表型分析 ：通過 CODEX 技術對人類 IPF 和正常肺組織進行空間表型分析，發現類似的小鼠成纖維細胞亞型（Csmd1+ 和 Cd248+）在人類肺纖維化中也存在，并且這些亞型的分布與纖維化區域嚴重程度相關。在人類肺組織切片中，PI16 和 SERPINE2 的功能驗證表明，這些蛋白在人類肺纖維化中具有潛在治療作用。

芒果之見：成纖維細胞在纖維化過程中發揮重要的作用，這是眾所周知的，這項研究借助單細胞和空間組對纖維化過程中的不同成纖維細胞亞型進行了深入研究，符合我們之前所歸納的“選表型，定基因，基因選在高表達的特定細胞類群上”。但是疾病微環境中，除了成纖維細胞外，涉及的細胞類型還有很多，比如免疫細胞，這些細胞類群更 值得關注！