當我們談論癌癥時，一個顯著的現象是：許多類型癌癥中，男性死亡率往往高于女性。例如，肝癌、頭頸癌等常見癌癥，男性患者的預后通常更差。究竟是什么導致了這種性別差異？2025年6月，Nature雜志發題為Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome 的研究論文，揭開關鍵線索：男性特有的 Y 染色體丟失（Loss of Y chromosome, LOY）可在腫瘤微環境中形成免疫陷阱，削弱關鍵的免疫細胞功能，加速癌癥進展。這項由美國 Cedars-Sinai 醫學中心團隊完成的研究，通過泛癌分析和小鼠模型實驗，首次系統性揭示了 LOY 在腫瘤細胞與免疫細胞間的 "聯動效應"。

Y 染色體丟失：男性體細胞中最常見的基因悲劇

LOY 并非罕見現象 —— 它是男性外周血單個核細胞（PBMC）中最常見的體細胞突變。隨著年齡增長，約 40% 的老年男性 PBMC 中會出現 LOY。此前研究已發現，PBMC 中的 LOY 與上皮癌死亡率升高相關，但機制尚不清楚。研究者首先構建 "Y 染色體轉錄特征"（YchrS），通過 9 個穩定表達的 Y 染色體基因（如 DDX3Y、KDM5D），精準預測腫瘤組織的 LOY 狀態。分析涵蓋 29 種人類腫瘤的 4127 個樣本后，他們發現：（1）LOY在惡性上皮細胞中高度普遍：且其發生率與患者年齡增長呈負相關，并存在顯著的種族差異（非裔美國患者腫瘤中的 LOY 水平最低）。（2）LOY是獨立的不良預后標志物：與保留完整Y染色體（WTY）的患者相比，LOY腫瘤患者的總生存期（OS）和疾病特異性生存期（DSS）顯著縮短，風險比（HR）分別高達 1.51 和 1.43 倍（圖1h）。這表明，LOY 不僅僅是衰老的伴隨現象，更是與腫瘤侵襲性直接相關。

為探究 LOY 驅動腫瘤進展的機制，研究者對 LOY 腫瘤細胞進行了單細胞測序和功能實驗。結果描繪出LOY如何為癌細胞“賦能”的圖景：(1)基因組不穩定性加劇：LOY 腫瘤表現出更高的腫瘤突變負荷（TMB） 和 腫瘤新抗原負荷（TNB），DNA 損傷修復相關通路（如同源重組修復HRD）異常激活，導致染色體不穩定性（CIN） 顯著增加（Extended Data Fig. 3）。(2)代謝重編程：LOY 上皮細胞表現出典型的 “瓦博格效應”（Warburg effect） 特征——上調糖酵解和缺氧相關通路，下調有氧呼吸和線粒體功能，為快速增殖的腫瘤細胞提供能量和生物合成前體（圖2e, f）。(3)免疫逃逸能力增強：LOY 細胞下調MHC-I類和II類分子的表達（圖2g），這使得它們能更有效地逃避 T 細胞的識別（“隱身”）。同時，它們還激活血管生成，上調多種免疫檢查點分子（如 PD-1, CTLA-4, LAG3, TIGIT） 表達，共同營造一個高度免疫抑制的腫瘤微環境（TME）（Extended Data Fig. 3h）。

在小鼠模型中，利用 CRISPR-Cas9 技術特異性敲除 Y 染色體關鍵基因產生的腫瘤細胞（Y-KO），表現出更強的增殖能力、干細胞特性和顯著的基因組變異，進一步在功能水平驗證了 LOY 對腫瘤惡性表型的直接促進作用。

這項研究最關鍵的發現在于揭示了 LOY 在腫瘤微環境（TME） 中的廣泛存在和細胞間的關聯：LOY 并非僅限于癌細胞本身，在腫瘤浸潤的免疫細胞，尤其是 CD4? 和 CD8? T 細胞中也廣泛存在 LOY，且其發生率與癌細胞中的 LOY 高度正相關（圖3）。

研究者分析 17 種上皮癌的單細胞數據后發現：(1) 非惡性細胞普遍存在LOY：包括免疫細胞（T細胞、B細胞、髓系細胞等）和基質細胞（成纖維細胞、內皮細胞）。(2) 惡性-良性細胞的LOY關聯：當腫瘤上皮細胞存在 LOY 時，其周圍的非惡性細胞（包括 T 細胞）也更有可能發生 LOY（圖3b）。這種關聯在人類數據和小鼠模型（BBN誘導的膀胱癌、皮下移植瘤模型）中均得到證實。(3) 直接證據：在人類膀胱癌組織樣本中，通過結合熒光原位雜交（FISH） 檢測 Y 染色體和 CD45 免疫組化（IHC） 標記免疫細胞，研究者直接在組織原位觀察到 CD45? 免疫細胞（圖3c）和 CD45? 非免疫細胞中都存在 LOY 的細胞核。(4) LOY 重編程 T 細胞。

LOY 對 T 細胞的功能產生了深遠而負面的影響（圖5）：①CD4? T 細胞：LOY CD4? T 細胞高表達 免疫檢查點分子（如 PD-1, CTLA-4, LAG3, TIGIT） 和 共刺激分子（如 ICOS, TNFRSF9），其轉錄組特征強烈富集于 T 細胞耗竭（exhaustion） 和 調節性 T 細胞（Treg） 表型（圖5b,c），成為釋放抑制信號的“幫兇”。②CD8? T 細胞“失能”：與預期相反，LOY CD8? T 細胞下調了包括 PD-1、CTLA-4 在內的多個免疫檢查點分子、細胞毒性相關基因以及 T 細胞受體（TCR）信號通路基因的表達（圖5d,e），呈現出一種類似naive或功能失調的狀態，喪失了對腫瘤細胞的殺傷能力，無法有效執行抗腫瘤免疫反應。

這種在同一個腫瘤內發生的“腫瘤細胞 - T 細胞 LOY 聯動”，形成了一個惡性循環：癌細胞可能通過某種機制（如分泌因子或外囊泡）促進 LOY 免疫細胞浸潤，或者誘導浸潤的 Y? 免疫細胞發生 LOY；而功能嚴重受損的 LOY T 細胞（耗竭的 CD4? T 和無能的 CD8? T 細胞）又無力清除 LOY 癌細胞，最終導致免疫監視徹底崩潰，腫瘤進展失控，患者預后急劇惡化。

基于上述發現，研究者構建了一個整合上皮細胞、CD4 + 和 CD8+ T 細胞 LOY 狀態的預后模型。結果極具臨床價值：(1)獨立預后因素：LOYS?? 上皮細胞、CD4? T 細胞和 CD8? T 細胞特征均能獨立預測患者不良預后（OS風險比分別為 1.33, 1.66, 1.65），而對應的 WTYs?? 特征則具有保護作用。(2)協同惡化效應：當腫瘤同時存在上皮細胞 LOY 和 T 細胞（CD4? 或 CD8?）LOY 時，患者預后最差（圖5g）。例如，與僅上皮細胞高 LOY 的患者相比，上皮細胞和 CD8? T 細胞均高 LOY 的患者生存期顯著縮短。(3)預測工具（Nomogram）：研究者開發了一個結合患者年齡以及上述三種 LOYS?? 特征評分的 列線圖（Nomogram）（圖5h）。該工具能較準確地量化預測患者 2 年、5 年和 8 年的死亡風險，為個體化預后評估和臨床決策提供了新的理論工具（其校準曲線顯示預測與觀察值吻合度良好）。

這一發現對癌癥免疫治療具有重大啟示：T 細胞中的 LOY 及其導致的深度功能抑制，可能是部分男性患者對 PD-1/PD-L1 抑制劑等免疫檢查點阻斷（ICB）療法響應率較低的潛在原因之一。未來，在治療前篩查患者腫瘤組織和/或外周血中的 LOY 狀態，可能成為優化男性癌癥患者（尤其是那些上皮細胞高LOY 的患者）治療方案（如選擇更積極的聯合治療或探索克服 T 細胞功能障礙的新策略）的關鍵步驟。此外，基于 LOY 狀態篩選或改造用于 TIL 療法或 CAR-T 療法的T 細胞也值得探索。

Loss of chromosome Y in primary tumors

LOY 是如何在腫瘤細胞與免疫細胞（特別是 T 細胞）之間傳遞的，是通過腫瘤源性外泌體，還是特定的細胞因子介導的 LOY 免疫細胞募集，還是細胞間接觸誘導，這是個有趣的問題。

另：作者將原始數據和代碼均已上傳，大家可以學習哦！