抗體分子包括兩個部分,特異性識別抗原的Fab片段和與Fc受體結合的Fc片段。
抗體作為藥物的基礎機制是,Fab與靶抗原結合,隨后Fc募集吞噬細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和中性粒細胞等發揮ADCC、ADCP等作用,同時也可以誘導補體的激活,導致膜攻擊復合物(MAC)的形成。
如果把抗體視作一個制導炸彈,那Fab是制導部,而Fc就是戰斗部。一個復雜靶向,一個負責除掉“目標”
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既然抗體可以視作一個制導炸彈,那保留其制導部分,而把戰斗部換成其他形式的結構,那就得了各種不同的制導炸彈。
如果把戰斗部換成小分子殺傷藥物,那就是抗體偶聯藥物ADC!
如果換成放射性元素,通過射線殺傷靶細胞,那就得到了核藥!
如果換成偶聯免疫細胞,那就得到了CAR-T/CAR-NK/CAR-M藥物!
如果換成E3泛素連接酶,那就是PROTAC藥物!
更令人稱絕的是,如果把兩個制導的scFV連接,一個靶向靶細胞,一個靶向T細胞,就得了雙抗BiTE藥物。
如果藥物設計的邏輯這么簡單和清晰,那對應的在成藥過程中需要思考的問題就清楚了。
首先考慮的是“制導”的問題,那就是靶點(抗原)-抗體的結合。選擇什么樣的抗體能保證制導的精確性,不要發生傷及無辜的脫靶毒性(On target off tumor)
再有就是“偶聯”新戰斗部的Linker的選擇。Linker要能保持新的殺傷藥物和抗體的歐聯的平衡。不能在抗體到達靶點前,藥物脫落,也不能在抗體結合靶點后,藥物粘得太牢固,而不脫落!
最后,就是根據不同“戰斗部”的特征,設計各自的殺傷“彈藥”。通常,這些效應“彈藥”本身是無差別殺傷的“劇毒”!如何能夠保證他們在進入人體后再特定的時間和地點發揮作用,非常之重要!
如果上述幾點都能克服,順利設計出新型的藥物,那還面臨下面的一個大的關卡:生產制造(CMC)!
ADC藥物需要保證藥物產品的“均一性”;核藥需要考慮核素的半衰期以及生產運輸過程中的“防輻射”問題;細胞藥物生產也很復雜,涉及到從患者身體采集細胞到廠房改造后回輸!等等,諸如此類的CMC問題。
一款設計上優秀的藥物,并不一定是商業上能夠成功的藥物!
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保留“靶向部分”可以玩出新花樣,而“靶向部分”自身也可以變化出新花樣。作為靶向結構的,可以是完整的抗體如ADC、核藥,也可以是片段抗體,如scFv-scFv結構構成BiTE,而在CAR-T中,靶向部分的結構可以是scFv也有另外的抗體模式“納米抗體”
靶向的特異性的獲得又可以分為鼠/駝源、嵌合和全人源,從這條線延伸下去,就涉及到了免疫、篩選和抗體改造技術。
抗體的靶向結構聊透了之后,再來看Fc結構。Fc除了募集免疫細胞,誘導免疫反應外,還可以和FcRn結合,起到延長藥物半衰期的作用。
這一個特征,被用到藥物設計中就形成了Fc融合蛋白藥物。可以融合的藥物包括細胞因子、多肽,以及其他功能性的小蛋白片段。
有意思的是,抗體的靶向結構類型VHH,如果靶向HSA也可以起到延長蛋白藥物半衰期的作用。這是因為HSA也能夠和FcRn結合。
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最后,我們再回過頭來看,其實從抗體本身作用圓心,沿著任何一條線出發都能延伸出現代生物醫藥行業中非常“火爆”的一個產業鏈。
其實,由于篇幅所限,我們還沒有加入適應癥、臨床前研發、臨床開發等維度。另外還有外圍的生物技術檢測、臨床檢查和科研等維度。
如果加上這些,抗體技術在現代生物醫藥領域的重要性真的可以說是“一手遮天”了!(對應的小分子藥物中,有類似地位的也就是激酶抑制劑了吧《》)
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