代謝相關脂肪性肝炎（MASH）是常見的慢性肝病之一，目前其治療選擇比較有限。多項研究均證實，以甲狀腺激素受體（THR）β為靶點的甲狀腺激素及THRβ激動劑在調(diào)節(jié)肝臟脂質代謝及炎癥中發(fā)揮著重要作用，成為治療MASH極具潛力的治療藥物。

TERN-501是一種在研的口服THRβ激動劑，既往針對健康人群開展的1期研究表明，其耐受性良好，可劑量依賴性增加一種肝臟分泌的特異性糖蛋白-睪酮-雌二醇結合球蛋白（SHBG），這種蛋白與THRβ活性水平正相關。TERN-101是一種在研的法尼醇Ｘ受體（FXR）激動劑，具有降低丙氨酸氨基轉移酶和肝臟脂肪含量的作用。

近日，《自然-醫(yī)學》（

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DUET試驗是一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心2a期臨床試驗，旨在評估每日1次口服TERN-501單藥（1 mg/3 mg/6 mg）或聯(lián)合TERN-101（10 mg）的療效與安全性。研究納入年齡18~75歲、無肝硬化的MASH患者162例。基線時，所有患者經(jīng)MRI-PDFF測量的肝臟脂肪含量平均值為17.7%（符合高危MASH人群特征）。

• MRI-PDFF（磁共振質子密度脂肪分數(shù)）：運用磁共振技術對整個肝臟中的脂肪進行定量評估的生物標志物，反映肝臟脂肪含量，范圍0%~100%。

研究人員以1:1:1:1:1:1:1的比例將患者隨機分配至下列7個治療組接受治療，均為口服給藥，每日一次，持續(xù)治療12周，再額外隨訪4周。

• 1 mg TERN-501單藥治療組（23例）；

• 3 mg TERN-501單藥治療組（23例）；

• 6 mg TERN-501單藥治療組（22例）；

• 10 mg TERN-101單藥治療組（24例）；

• 3 mg TERN-501聯(lián)合10 mg TERN-101治療組（23例）；

• 6 mg TERN-501聯(lián)合10 mg TERN-101治療組（23例）；

• 安慰劑組（24例）。

主要研究終點為TERN-501單藥治療組較安慰劑組的肝臟脂肪含量（MRI-PDFF評估）相對基線變化。結果顯示，治療第12周時，不同劑量的TERN-501單藥治療組MRI-PDFF較基線的變化均優(yōu)于安慰劑組，TERN-501單藥治療組肝臟脂肪含量下降更多，其中1 mg TERN-501單藥治療組、3 mg TERN-501單藥治療組和6 mg TERN-501單藥治療組MRI-PDFF測量的肝臟脂肪含量分別降低15.4%、27.5%和44.8%，而安慰劑組僅降低4.0%。

▲不同劑量TERN-501單藥治療組和安慰劑組治療12周時，相較于基線時MRI-PDFF測量的肝臟脂肪含量變化情況（圖片來源：參考文獻[1]）

此外，治療第12周時，所有劑量TERN-501單藥治療組肝臟脂肪含量減少≥30%的患者比例也顯著更高，其中1 mg TERN-501單藥治療組、3 mg TERN-501單藥治療組和6 mg TERN-501單藥治療組達標患者比例分別為26.1%、39.1%和63.6%，優(yōu)于安慰劑組（降低4.2%）。

▲不同劑量TERN-501單藥治療組和安慰劑組治療12周時，相較于基線時MRI-PDFF測量的肝臟脂肪含量減少≥30%的患者比例對比（圖片來源：參考文獻[1]）

6 mg TERN-501單藥治療組中有22.7%的患者實現(xiàn)肝臟脂肪含量正常（肝臟脂肪含量＜5%），而安慰劑組無患者達到這一目標。值得關注的是，所有劑量的TERN-501單藥治療組在治療第6周時就能觀察到肝臟脂肪含量的顯著降低。

TERN-501聯(lián)合TERN-101也展現(xiàn)出治療潛力。治療第12周時，3 mg TERN-501聯(lián)合10 mg TERN-101治療組和6 mg TERN-501聯(lián)合10 mg TERN-101治療組肝臟脂肪含量較基線分別顯著降低20.8%和47.7%，優(yōu)于安慰劑組（降低4.0%）。

安全性方面，50.6%的患者報告了至少一起不良事件，多數(shù)為1~2級，主要為瘙癢、頭痛等。未觀察到任何治療組有心血管安全性信號或生命體征數(shù)據(jù)顯著變化，整體安全性良好。

總之，本次研究結果表明，每日一次的TERN-501單藥治療，可顯著降低MASH患者肝臟脂肪含量，6 mg劑量即可實現(xiàn)近45%的脂肪含量下降，且安全性可控。研究結果支持將TERN-501單藥或聯(lián)合治療用于MASH治療。

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參考資料

[1] Noureddin, M., Alkhouri, N., Lawitz, E.J. et al. TERN-501 monotherapy and combination therapy with TERN-101 in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: the randomized phase 2a DUET trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03722-7

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