4月22日，百時美施貴寶宣布，PD-1抑制劑歐狄沃（納武利尤單抗注射液）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準新增適應癥：聯合含鉑化療作為新輔助治療，術后繼續以歐狄沃作為單藥輔助治療，用于治療可手術切除的II、IIIA和IIIB期且無已知表皮生長因子受體（EGFR）突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排的成人非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

本次獲批主要基于CheckMate 77T研究結果，今天我們一起回顧CheckMate 77T研究。

，與單純新輔助化療相比，新輔助納武利尤單抗聯合化療治療顯著改善了無事件生存期和病理完全緩解率。另外，近期和分別顯示，對于可切除ⅡA至ⅢB期（N2淋巴結分期）NSCLC患者，圍手術期免疫（度伐利尤單抗/帕博利珠單抗治療）聯合化療新輔助治療并且在術后給與免疫輔助治療顯著改善了無事件生存期和病理緩解率，圍手術期帕博利珠單抗治療也顯著改善了總生存期。

這些研究表明，以免疫療法為基礎的圍手術期治療方案可進一步降低疾病復發風險，復發通常見于30%~55%接受根治性手術的患者。該治療方案還可增強抗腫瘤免疫力，促進消除微轉移灶和殘留腫瘤細胞，從而改善臨床結局。

在2期中，對于可切除的IIIA-B期NSCLC患者，圍手術期納武利尤單抗治療大幅改善了總生存期。后續開展了3期CheckMate 77T試驗，進一步評估了圍手術期療法（新輔助納武利尤單抗聯合基于鉑類的化療，隨后手術切除，術后接受納武利尤單抗輔助治療）可否提高療效。

截圖來源：NEJM

研究方法

CheckMate 77T研究：是一項評估納武利尤單抗+化療 vs. 安慰劑+化療后手術切除，再行納武利尤單抗或安慰劑輔助治療可切除Ⅱ-ⅢB期NSCLC的隨機、雙盲、Ⅲ期研究。主要研究終點為 BIRC（盲態獨立評審委員會）評估的EFS（無事件生存期）。次要終點包括 BICR 評估的 pCR 率（病理完全緩解率）、MPR 率（主要病理緩解率）、OS 和安全性。探索性分析包括根據 pCR/MPR 或輔助治療情況分析的 EFS。

研究納入既往未經治療的、EGFR/ALK野生型、ECOG PS≤1的可切除ⅡA（＞4 cm）-ⅢB（N2）期NSCLC（AJCC v8）成人患者，分層因素為腫瘤組織學、PD-L1表達和疾病分期。患者按照1:1隨機分配至納武利尤單抗 360 mg Q3W +含鉑雙藥化療（4周期）后手術，再行納武利尤單抗 480 mg Q4W或安慰劑治療，為期1年。

研究設計

研究結果

從2019年11月至2022年4月，共計461例患者接受了隨機分組（納武利尤單抗組229例，化療組232例）。研究納入60%以上患者的肺癌處于Ⅲ期，約40%患者為N2期。具有鱗狀和非鱗狀組織學特征的患者比例大致相同。約40%患者的腫瘤PD-L1＜1%，75%患者新輔助治療中使用卡鉑。

納武利尤單抗組228例患者（99.6%）和化療組230例患者（99.1%）接受了新輔助治療，兩組分別有194例患者（84.7%）和205例患者（88.4%）完成四個周期。 完成新輔助治療后，分別有178例患者（77.7%）和178例患者（76.7%）接受了根治性手術，分別有89.3%和90.4%的患者實現R0切除。術后分別有 142例患者（62.0%）和 152例患者（65.5%）接受了輔助治療，分別有85例患者（ 37.1%）和92例患者（39.7%）完成了為期1年的治療。

1）EFS：在這項預設的期中分析中（中位隨訪時間，25.4個月），納武利尤單抗組和化療組的18個月無事件生存率分別為70.2% vs 50.0%（疾病進展或復發、放棄手術或死亡的風險比，0.58；97.36%CI，0.42~0.81；P<0.001）。值得注意的是，不論基線PD-L1表達水平如何，均能觀察到EFS獲益。新輔助不同鉑類（順鉑/卡鉑）化療并不影響EFS獲益。

EFS

pCR和MPR

2）pCR：納武利尤單抗組和化療組的pCR率分別為25.3%和4.7%（比值比，6.64；95% CI，3.40~12.97）；3）MPR：實驗組和對照組的MPR率分別為35.4%和12.1%（比值比，4.01；95% CI，2.48~6.49）。

3）在一項探索性界標分析中（landmark analysis），無論是否病理完全緩解，納武利尤單抗組根治性術后的無事件生存期都優于化療組。

病理緩解情況對無事件生存期進行的分析

對疾病相關癥狀進行的至明確惡化事件分析

4）安全性和手術并發癥：納武利尤單抗組與化療組所有AE的發生率相近，與治療相關的AE發生率分別為89.0%和87.0%，3級-4級AE的發生率分別占32.5%和25.2%。免疫介導的不良事件發生率較低，通常為1-2級，研究者認為納武利尤單抗組2例死亡（均死于肺炎）與試驗治療相關，化療組沒有與試驗治療相關的死亡。

在接受手術的患者中，納武利尤單抗組與化療組發生手術相關不良事件分別有 41.0%和38.8%， 3級或4級事件均為11.8%。 導致確定性手術延遲的不良事件分別有3.5%和2.2%， 導致確定性手術取消分別有3.1%和1.7%。

小 結

1.在 CheckMate 77T試驗中，對于可切除NSCLC患者 在新輔助化療基礎上加用圍手術期納武利尤單抗治療顯著延長了無事件生存期（HR=0.58；P<0.001），并且圍手術期使用納武利尤單抗沒有出現新的安全信號，兩個治療組的手術結局相似。

2.CheckMate 77T、AEGEAN、KEYNOTE-671和Neotorch試驗在實驗人群和設計方面有一些差異，但總體而言，這些結果均表明圍術期免疫治療對可手術切除的II期或III期NSCLC是有益的，也進一步夯實了圍術期免疫治療的地位。

橫向對比幾項隨機研究（R：手術）

3.圍術期免疫治療模式有三種：手術前的免疫治療 （CheckMate 816） ，術后的免疫治療 （IMpower 010、KEYNOTE 091） 、新輔助免疫+手術+術后輔助免疫 （AEGEAN、KEYNOTE 671、CheckMate 77T） 。未來還需對圍手術期 NSCLC 三種治療模式開展進一步探索，制定確保療效提升的同時盡量降低不良反應發生、避免術前腫瘤進展的個體化治療策略。

參考資料

Cascone T, Awad MM, Spicer JD, et al. Perioperative Nivolumab in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1756-1769. doi: 10.1056/NEJMoa2311926.

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