【導(dǎo)讀】靶向治療耐藥性已成為肝細(xì)胞癌（HCC）治療中的重大挑戰(zhàn)。誘導(dǎo)鐵死亡成為克服治療耐藥性的一種有前景的策略。

6月13日，中國藥科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Targeting USP18 overcomes acquired resistance in hepatocellular carcinoma by regulating NCOA4 deISGylation and ferroptosis”的研究論文，本研究中，研究人員確定USP18是去泛素化酶家族的一員，通過抑制索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡，促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）的耐藥性。NCOA4是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，被證實(shí)是 USP18 的新下游效應(yīng)因子，并受到翻譯后抑制。這種調(diào)節(jié)基于 USP18 介導(dǎo)的去 ISG 化和降解過程。此外，研究人員還證明索拉非尼通過 STING/IRF3/ISG15 軸促進(jìn) HCC 中 USP18 的積累。尤其是，研究人員篩選并鑒定出HYP是一種新的 USP18 酶活性抑制劑，通過抑制 USP18 并隨后抑制 NCOA4 的去 ISG 化，使癌細(xì)胞對現(xiàn)有的靶向治療（索拉非尼和瑞戈非尼）敏感。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07772-0

背景知識

01

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第五大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，占原發(fā)性肝癌病例的 70% - 90%。索拉非尼是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的首個多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。可是，索拉非尼治療肝細(xì)胞癌的臨床效果在用藥 4 - 5 個月后會因原發(fā)性或獲得性耐藥而大打折扣。盡管人們對肝細(xì)胞癌中索拉非尼耐藥的認(rèn)識在不斷提高，但對其潛在分子機(jī)制的理解仍十分復(fù)雜且充滿謎團(tuán)。迫切需要進(jìn)一步研究索拉非尼耐藥的分子機(jī)制，這有助于確定新的合理聯(lián)合治療靶點(diǎn)，以克服這一巨大障礙。

USP18 促進(jìn)肝細(xì)胞癌在體外和體內(nèi)對索拉非尼的耐藥性

02

為了研究 USP18 是否賦予肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性，研究人員構(gòu)建了兩個穩(wěn)定過表達(dá) USP18 的細(xì)胞系。研究人員發(fā)現(xiàn)，USP18 過表達(dá)顯著降低了 HCC 細(xì)胞對索拉非尼治療的敏感性，這一點(diǎn)通過 CCK-8、EDU 和克隆形成實(shí)驗(yàn)得以證實(shí)。相反，USP18 敲低增強(qiáng)了索拉非尼對 HCC-SR 細(xì)胞的殺傷作用。值得注意的是，單獨(dú)的 USP18 過表達(dá)或敲低對 HCC 細(xì)胞增殖均無顯著影響。

USP18 促進(jìn)肝細(xì)胞癌在體外和體內(nèi)對索拉非尼的耐藥性

為了進(jìn)一步在體內(nèi)驗(yàn)證 USP18 的作用，研究人員將過表達(dá) USP18 的 HepG2 細(xì)胞與未過表達(dá) USP18 的 HepG2 細(xì)胞分別注射到裸鼠體內(nèi)。與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，USP18 過表達(dá)對腫瘤生長沒有顯著影響；然而，它降低了索拉非尼對腫瘤生長的抑制作用。索拉非尼治療后，USP18 過表達(dá)小鼠的腫瘤明顯大于對照組小鼠，表明 USP18 過表達(dá)組的藥物耐受性增強(qiáng)。同樣，免疫組化染色結(jié)果表明，USP18 過表達(dá)削弱了索拉非尼抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 USP18 在體外和體內(nèi)均賦予 HCC 細(xì)胞對索拉非尼的耐藥性。

結(jié)論

03

綜上，這些研究結(jié)果揭示了一種獲得性索拉非尼耐藥的新機(jī)制，并為克服肝細(xì)胞癌的治療耐藥性提供了有前景的聯(lián)合治療策略。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07772-0

【關(guān)于投稿】

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)核心門戶，旨在推動基礎(chǔ)研究、臨床診療和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，核心內(nèi)容涵蓋組學(xué)、檢驗(yàn)、免疫、腫瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究內(nèi)容發(fā)表，歡迎聯(lián)系我們進(jìn)行免費(fèi)報道（公眾號菜單欄-在線客服聯(lián)系），我們的理念：內(nèi)容創(chuàng)造價值，轉(zhuǎn)化鑄就未來！

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)（360zhyx.com）發(fā)布的文章旨在介紹前沿醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案使用；如需獲得健康指導(dǎo)，請至正規(guī)醫(yī)院就診。

責(zé)任聲明：本稿件如有錯誤之處，敬請聯(lián)系轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)客服進(jìn)行修改事宜！

微信號：zhuanhuayixue

熱門推薦活動 點(diǎn)擊免費(fèi)報名

點(diǎn)擊對應(yīng)文字 查看詳情