假如有這樣一款神藥：它可以有效治療癌癥，走出了一條與化療的“殺敵一千、自損八百”截然不同的路線，一方面能夠阻止恢復(fù)患者的T細(xì)胞功能，增強(qiáng)身體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，另一方面還能抑制腫瘤部位的血管生成，從而切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，雙管齊下的抑制腫瘤的發(fā)展。與此同時(shí)，又因?yàn)檫@款神藥可以“雙管齊下”，患者還能還能減少藥物種類，降低藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

而你是一家制藥公司的老板，你的技術(shù)顧問告訴你這款神藥將成為下一代癌癥治療方案的“主角”，現(xiàn)在你有一個(gè)機(jī)會(huì)買下這款神藥的研發(fā)權(quán)，你愿意出多少錢？

美國(guó)制藥巨頭百時(shí)美施貴寶的答案是，800億。

日前，百時(shí)美施貴寶與德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech達(dá)成合作協(xié)議，獲得聯(lián)合開發(fā)和銷售抗癌神藥PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體BNT327的權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，百時(shí)美施貴寶將先期預(yù)付15億美元，并且2028年之前再支付20億美元。如果未來這款藥物的銷售達(dá)到了協(xié)議內(nèi)規(guī)定的目標(biāo)，百時(shí)美施貴寶還將繼續(xù)支付給BioNTech 76億美元——也就是說，百時(shí)美施貴寶最高將為這款神藥支付111億美元（約合人民幣800億元）。

而追根溯源，BNT327是一款名副其實(shí)的中國(guó)國(guó)產(chǎn)抗癌神藥。2023年11月，BioNTech從中國(guó)公司普米斯生物（Biotheus）手里，花10.55億美元買下了BNT327的海外授權(quán)，首付款0.55億美元。半年前，BioNTech索性直接收購(gòu)了普米斯生物，代價(jià)是8億美元預(yù)付款，以及未來最高1.5億美元的額外“里程碑付款”。

也就是說，前后一年半的時(shí)間，BioNTech真金白銀花出去的只有8.55億美元，經(jīng)過這次一轉(zhuǎn)手，BNT327身價(jià)漲了10倍，不光立馬拿到了1.75倍于此前支出的現(xiàn)金，順利的話未來BNT327會(huì)幫助BioNTech再賺96億美元。

什么叫賺麻了？這就叫賺麻了。

抗癌神藥，中國(guó)造

這款神藥名字里的“PD-1/VEGF”，指代的是PD-1和VEGF兩個(gè)治療靶點(diǎn)。PD-1是一種關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)蛋白，與T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表現(xiàn)程度息息相關(guān)?？茖W(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PD-1與其配體PD-L1和PD-L2結(jié)合時(shí)，會(huì)抑制T細(xì)胞的活性，幫助腫瘤細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。VEGF的作用則是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)新血管的形成，為腫瘤提供必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。

在過去，我們熟悉的“免疫療法”通常指針對(duì)“單一靶點(diǎn)”，例如PD-L1單抗，就只對(duì)PD-1起效果。而“雙特異性抗體”，指的就是科學(xué)家們找到了一個(gè)方法，讓藥物能夠同時(shí)針對(duì)PD-1和VEGF兩個(gè)靶點(diǎn)起效，也就是前面提到的“雙管齊下”，實(shí)現(xiàn)一個(gè)聯(lián)合圍剿的效果。

不過這款神藥的研發(fā)過程還有驚喜，那就是科學(xué)家們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)雙特異性抗體不僅能夠“雙管齊下”，還能“相輔相成”，讓彼此的表現(xiàn)更加出色。例如有體外實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)有VEGF-A存在時(shí)，雙特異性抗體與PD-1的結(jié)合能力將提升18倍以上，當(dāng)有PD-1存在時(shí)，雙特異性抗體與VEGF-A的結(jié)合能力將提升4倍以上。

所以百時(shí)美施貴寶給出的111億美元大合同實(shí)際上一點(diǎn)都不貴，很大程度上就是一個(gè)順勢(shì)而為的結(jié)果。自從去年9月PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體宣布完成技術(shù)突破，全球制藥巨頭就開始瘋狂爆金幣，誓要拿到“新一代治療方案”的入場(chǎng)券——

2024年11月，BioNTech開價(jià)8億美元，外加1.5億美元的“里程碑付款”，拿下了即將啟動(dòng)的第三項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體BNT327；同月，默克公司宣布拿下了PD-1/VEGF雙特異性抗體LM-299，首期付款是5.88億美元，未來的里程碑付款為27億美元；2025年5月，瑞輝宣布以12.5億美元首付款，最高48億美元的里程碑付款，獲得了PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體SSGJ-707的開發(fā)、生產(chǎn)、銷售權(quán)，SSGJ-707計(jì)劃于2025年內(nèi)啟動(dòng)首個(gè)3期臨床試驗(yàn)。

這項(xiàng)引領(lǐng)下一代治療方案的技術(shù)突破，來自于中國(guó)。

2022年6月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)康方生物PD-1/CTLA-4雙特異性抗體腫瘤免疫治療新藥開坦尼（卡度尼利單抗注射液）的新藥上市申請(qǐng)，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（R/MCC）患者。開坦尼由此成為了全球首個(gè)獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑雙抗。

2022年10月，康生生物在其官網(wǎng)宣布，宣布中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）正式授予了他們所開發(fā)的授予PD-1/VEGF雙特異性抗體Ivonescimab聯(lián)合化療用于治療先前EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的突破性治療認(rèn)定（BTD）。

到2024年9月，堪稱中國(guó)創(chuàng)新藥的“DeepSeek時(shí)刻”降臨，康生生物公布了ivonescimab的臨床數(shù)據(jù)，指出在康方生物正在針對(duì)中國(guó)未經(jīng)治療的PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者開展的III期臨床試驗(yàn)HARMONi-2中，Ivonescimab與默克公司的Keytruda相比，將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。與Keytruda相比，ivonescimab使患者無(wú)腫瘤進(jìn)展的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)5.32個(gè)月，達(dá)到11.14個(gè)月。

這組數(shù)據(jù)發(fā)布于2024年世界肺癌大會(huì)上，具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前面提到的這場(chǎng)真金白銀的“PD-L1/VEGF-A雙特異性抗體”，正是由此直接引爆。而中國(guó)的創(chuàng)新藥公司們也在這個(gè)過程中吃到了最多的甜頭。

除了BTN327源自中國(guó)的普米斯生物；默克公司買到的LM-299，來自中國(guó)的朗諾華醫(yī)藥；瑞輝買到的SSGJ-707，則來自中國(guó)三生制藥。除此而外，2025年6月4日，跨國(guó)制藥巨頭Cullinan Therapeutics宣布支付2000萬(wàn)美元預(yù)付款、3.90億美元研發(fā)和監(jiān)管里程碑、4億美元銷售里程碑，買下了BCMA/CD3雙抗Velinotamig治療自免疾病的大中華區(qū)外全球權(quán)益——而這個(gè)“BCMA/CD3雙抗Velinotamig”，同樣是由中國(guó)的智翔金泰所主導(dǎo)研發(fā)的雙特異性抗體藥，只不過多用于復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。

創(chuàng)新藥的好日子，來了？

那么，我們可以說中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)終于熬出頭，迎來好日子了嗎？大概率是的。僅統(tǒng)計(jì)2024年下半年，整個(gè)中國(guó)創(chuàng)投市場(chǎng)鮮有其他投資賽道比“創(chuàng)新藥”更能夠創(chuàng)造真心白銀的回報(bào)。

業(yè)績(jī)方面，僅統(tǒng)計(jì)2024年10月到11月，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)密集官宣了3筆整體規(guī)模超5億美元的大訂單。按照時(shí)間排序，分別是：

10月29日跨國(guó)醫(yī)藥巨頭葛蘭素史克（GSK）以3億美元的預(yù)付款，從恩沐生物收購(gòu)臨床階段靶向CMG1A46，并約定了總計(jì)5.5億美元的基于成功的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款；

11月17日，康諾亞宣布與Platina Medicines Ltd（PML）訂立獨(dú)家許可協(xié)議，授予PML在全球（不包括中國(guó)內(nèi)地、香港、澳門及臺(tái)灣）研究、開發(fā)、生產(chǎn)、注冊(cè)及商業(yè)化候選藥物CM336的獨(dú)家權(quán)利，授權(quán)交易額共計(jì)可達(dá)6.26億美元；

11月18日，橙帆醫(yī)藥宣布與Avenzo Therapeutics, Inc.（Avenzo）達(dá)成全球戰(zhàn)略合作協(xié)議，授予Avenzo在全球范圍內(nèi)（不包括大中華區(qū)）開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化Nectin4/TROP2雙特異性抗體偶聯(lián)藥物。首付款及近期里程碑付款圍為5000萬(wàn)美元，在達(dá)成開發(fā)、監(jiān)管審批及銷售的關(guān)鍵里程碑后，后續(xù)里程碑付款高達(dá)7.5億美元。

資本端，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示自9月24日中國(guó)證監(jiān)會(huì)對(duì)外發(fā)布了“并購(gòu)六條”，截至2024年年底，有超過30家上市公司披露關(guān)于成立產(chǎn)業(yè)（并購(gòu)）基金的公告，其中有7家來自醫(yī)療健康領(lǐng)域。再精確到一級(jí)市場(chǎng)投融資，根據(jù)CVSource投中數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，同樣統(tǒng)計(jì)上面提到的2024年10月到11月，生物醫(yī)藥已經(jīng)成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)投資行業(yè)中僅次于半導(dǎo)體賽道的熱門投資主題，整個(gè)領(lǐng)域共完成投融資683.37億美元，占市場(chǎng)總規(guī)模6.87%。

如果再深挖這些交易案例，可以看到這段繁榮的背后已經(jīng)隱約有了“長(zhǎng)期主義”的底色。以本次天價(jià)神藥交易的主角BioNTech為例，通過收購(gòu)百安生物獲得BTN327僅僅是BioNTech在中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的購(gòu)物清單之一，實(shí)際上他們從2023年就開始積極布局中國(guó)市場(chǎng)，迄今為止已經(jīng)和映恩生物、道爾生物、宜聯(lián)生物、藥明生物、三迭紀(jì)等6家中國(guó)公司先后達(dá)成10項(xiàng)不同類型的授權(quán)合作，總交易金額超過50億美元。

2024年9月以3.7億美元?jiǎng)?chuàng)下“2024年來生物醫(yī)藥行業(yè)最高募資記錄”的海外藥企Candid Therapeutic就更加典型。目前他們旗下的兩款核心產(chǎn)品，其實(shí)是從兩家中國(guó)藥企——嘉和生物與岸邁生物——?jiǎng)偝闪⒌暮Ｍ釴ewCo公司手中買來的。

如果最近關(guān)心創(chuàng)新藥行業(yè)，或許你還看過這樣一個(gè)小作文，說是在醫(yī)藥BD交易，中國(guó)今年迄今為止已經(jīng)狂攬455億美元，幾乎相當(dāng)于中國(guó)今年電動(dòng)汽車出口額的2倍。作者認(rèn)為，這一數(shù)據(jù)暗示著兩個(gè)重要的信息，一個(gè)是傳統(tǒng)藥企巨頭們正面臨專利懸崖，急需補(bǔ)充有競(jìng)爭(zhēng)力的新產(chǎn)品；二是經(jīng)過10年追趕，中國(guó)藥企的研發(fā)能力已屬全球領(lǐng)行水平，而研發(fā)成本僅相當(dāng)于美國(guó)的30%-50%創(chuàng)新藥，必然會(huì)對(duì)全球的制藥產(chǎn)業(yè)帶來巨大的沖擊。

我是個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的純外行，對(duì)于這個(gè)判斷的準(zhǔn)確性不置可否。但至少我肉眼可見的是，生物醫(yī)藥的創(chuàng)業(yè)者、投資人們確實(shí)相比于過去兩年，在情緒上活躍了不少。我的好朋友“數(shù)星星的星哥”有篇文章說得好。

他轉(zhuǎn)載了一篇生物醫(yī)藥行業(yè)的內(nèi)部?！秳窨纯談?chuàng)新藥投降書》，文字慷慨激昂：四處看看吧，前有康方、映恩，左有百利天恒、科倫博泰，右邊是榮昌、君實(shí)，后還有百濟(jì)、恒瑞，天上還有三生、信達(dá)，你們?cè)趺赐坏某鋈ツ?？你們說我們重倉(cāng)的新三樣，靠出海也能賺錢，有什么結(jié)果呢？創(chuàng)新藥一年隨便搞搞，只靠BD就賺了快500億美金利潤(rùn)，你們新三樣卷來卷去，收入還沒我們利潤(rùn)的一半多。如果你們還想抵抗一下，那就再抵抗一下。

但是我要提醒你們，終歸你們是要被賣光光的。奉勸你們趕緊改弦更張，向我們投誠(chéng)。擁抱Biotech+MNC......只有這樣，你們才有未來。投誠(chéng)了，你們以后就是我們的兄弟，我們一起漲。