精神分裂癥和雙相 I 型障礙（BP-I）是嚴(yán)重的慢性精神疾病，常伴隨不良健康行為、認(rèn)知功能損害，以及顯著的社會功能和生活質(zhì)量下降。 精神分裂癥和 BP-I 患者對抗精神病藥物的不依從率估計高達(dá) 40%-50%。在 BP-I 患者中，因需服用多種抗精神病藥物導(dǎo)致的多重用藥復(fù)雜性和依從性問題，使再住院率尤其突出。長效抗精神病藥物（LAI）最早于20世紀(jì)60年代開發(fā)用于精神分裂癥治療，旨在解決依從性問題，但長期以來被視為 “最后選擇”。隨著第二代 LAI 的研發(fā)進(jìn)展，多種藥物、劑型和給藥頻率獲得批準(zhǔn)，與口服抗精神病藥物相比，LAI可降低住院或癥狀復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高治療有效性、臨床療效、安全性和耐受性，改善患者功能與生活質(zhì)量，并降低死亡風(fēng)險。在本次共識小組會議中，5位精神科專家回顧了阿立哌唑單水合物 LAI 用于精神分裂癥和 BP-I 治療的藥代動力學(xué)、安全性和有效性證據(jù)，特別關(guān)注了最新獲批的每 2個月一次即用型（Ari 2MRTU）960mg 劑型。本文總結(jié)了專家討論的證據(jù)并呈現(xiàn)共識結(jié)論。

LAI 抗精神病藥物對精神分裂癥和 BP-I 的影響

長效抗精神病藥物旨在通過在給藥間隔期間維持穩(wěn)定的治療性血漿濃度來改善依從性。與口服抗精神病藥物相比，接受LAI治療的患者中斷治療的可能性降低 67%。

與 LAI 相比，需每日1次或2次給藥的口服藥物在峰谷濃度上波動更大，可能對臨床反應(yīng)和耐受性產(chǎn)生負(fù)面影響。雖然峰濃度是不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的指標(biāo)，但口服抗精神病藥物漏服后常見撤藥癥狀，即使依從性良好，谷濃度也可能引發(fā)相關(guān)癥狀。

現(xiàn)有 LAI 劑型的第二代抗精神病藥物包括阿立哌唑、奧氮平、帕利哌酮和利培酮。其中，只有阿立哌唑是D2受體部分激動劑，而其他主要是D2受體拮抗劑。隨著多種 LAI 抗精神病藥物的問世，臨床醫(yī)生和患者受益于靈活的給藥方案，從每兩周一次到每 6 個月一次不等。這些療法在療效、安全性和給藥頻率上有所不同，所有這些都由每種藥物的個體藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性決定。

阿立哌唑 LAI 的獨特優(yōu)勢

阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪作為多巴胺 D2 受體部分激動劑，其藥理學(xué)特征獨具特色。在多巴胺受體部分激動劑中，阿立哌唑是唯一可用于 LAI 劑型的藥物。

阿立哌唑與多巴胺受體的結(jié)合親和力高于內(nèi)源性多巴胺，其作用類似于傳統(tǒng)多巴胺拮抗劑，在多巴胺活動過度的區(qū)域（如背側(cè)紋狀體）減少多巴胺活性，同時在需要多巴胺功能的區(qū)域（如額葉、中腦邊緣通路、感覺運動紋狀體和結(jié)節(jié)漏斗束）保留多巴胺功能。

這種機制有助于最大限度地減少錐體外系反應(yīng)、催乳素升高和性功能障礙等不良反應(yīng)，同時促進(jìn)更好的功能結(jié)局和患者動機。

阿立哌唑通過細(xì)胞色素 P450（CYP）2D6 和 CYP3A4 代謝。口服阿立哌唑劑型的生物利用度為87%，在 3-5 小時內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度，平均消除半衰期為75小時。與可用的口服制劑相比，兩種阿立哌唑單水合物 LAI 劑型均顯著延長了治療性血漿濃度的持續(xù)時間。每月一次 400mg（AOM 400）劑型在每月三角肌注射后 4 天內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度，臀部注射后 5-7 天達(dá)到峰濃度，半衰期為30-46.5天，無論注射部位如何，在第四劑時達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。

阿立哌唑 2 個月即用型（Ari 2MRTU）960mg 劑型的開發(fā)旨在將 AOM 400mg的治療性血漿濃度從1個月延長至2個月，主要通過增加給藥劑量以實現(xiàn)每隔一個月給藥。

對于大多數(shù)患者，2 個月劑型的目標(biāo)劑量為 960mg，而在耐受性問題、已知CYP2D6弱代謝者或服用 CYP3A4 或 CYP2D6 強抑制劑的患者中，可使用720mg劑量。

阿立哌唑 LAI 的安全性

與許多其他非典型抗精神病藥物相比，阿立哌唑口服制劑長期以來被認(rèn)為耐受性良好且具有優(yōu)勢，因為它在臨床上顯著增重和代謝紊亂的傾向極小。

一項關(guān)于阿立哌唑治療精神分裂癥患者的療效和安全性的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑與第一代和第二代抗精神病藥物的療效相似，但與包括利培酮和奧氮平在內(nèi)的其他抗精神病藥物相比，體重增加、血糖、甘油三酯和膽固醇濃度的紊亂顯著更低。此外，與利培酮相比，阿立哌唑的DIP或錐體外系反應(yīng)報告更少，抗帕金森藥物的使用也減少。

除了良好的心臟代謝特征外，由于阿立哌唑缺乏組胺能活性，與其他抗精神病藥物相比鎮(zhèn)靜作用更小，其部分多巴胺激動作用避免了其他抗精神病藥物常見的催乳素升高，并可能降低長期高催乳素血癥相關(guān)的髖部骨折風(fēng)險。

LAI 抗精神病藥物相比口服制劑具有若干臨床優(yōu)勢，包括改善耐受性、降低藥物相互作用風(fēng)險和更一致的血漿濃度，這可能增強治療依從性和治療效果。

共識強調(diào)，由于許多與抗精神病藥物相關(guān)的不良反應(yīng)與峰谷波動有關(guān)，LAI 可能因提供平坦的峰谷變異性和更一致的血漿藥物濃度而具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。

例如，LAI 可能有助于減輕口服抗精神病藥物漏服后常見的撤藥癥狀。體重增加是唯一注意到的例外，因為這種通常累積的不良反應(yīng)也可能由患者動機和幸福感改善等行為因素驅(qū)動。

在精神分裂癥和 BP-I 的治療中，AOM 400 已證明與口服阿立哌唑具有相似的安全性。在 AOM 400 和 Ari 2MRTU 960 的比較研究中，兩種劑型的不良反應(yīng)相似，最常報告的是體重增加和注射部位疼痛，且沒有報告新的安全性發(fā)現(xiàn)。

共識聲明 減少副作用，增強功能：由于部分多巴胺激動劑機制、穩(wěn)定的血漿濃度、無撤藥反應(yīng)和改善的依從性，阿立哌唑單水合物 LAI 與第一代抗精神病藥物制劑和一些第二代抗精神病藥物相比，運動和代謝不良反應(yīng)更少。阿立哌唑 LAI 支持改善社會和職業(yè)功能，為患者生活質(zhì)量帶來益處。

阿立哌唑 LAI 的有效性

AOM 400的有效性已在精神分裂癥和 BP-I 的安慰劑對照臨床試驗中確立。與口服抗精神病藥物方案相比，阿立哌唑單水合物 LAI 減少了對額外精神藥物的需求，使患者穩(wěn)定并最大限度地減少多重用藥，這兩者都與更少的不良反應(yīng)和更高的依從性相關(guān)。阿立哌唑單水合物 LAI 給藥時間的靈活性是支持其有效性的關(guān)鍵優(yōu)勢。

Ari 2MRTU 960的有效性最初通過橋接非劣效性策略進(jìn)行評估，該策略在臨床穩(wěn)定的精神分裂癥或 BP-I 患者中比較了 Ari 2MRTU 960 與 AOM 400的藥代動力學(xué)特征。結(jié)果表明，Ari 2MRTU 960 和 AOM 400 在每個研究的患者人群中療效相似。

Ari 2MRTU 960 非劣效性研究的療效數(shù)據(jù)被納入先前驗證的基于人群的藥代動力學(xué)模型，從啟動到第 32 周，AOM 400 mg 和 Ari 2MRTU 960 mg的血漿濃度具有可比性。此外，Ari 2MRTU 960 劑型為患者提供了額外的靈活性，因為一旦達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，患者有 2 周的窗口來進(jìn)行下一次注射；然而，專家組強調(diào)，患者和提供者應(yīng)盡量確保接近每 60 天安排注射。

共識聲明 通過 LAI 改善依從性和結(jié)局：包括阿立哌唑單水合物 LAI 在內(nèi)的 LAI ，解決了精神分裂癥和 BP-I 患者依從性差的挑戰(zhàn)。AOM 400 和 Ari 2MRTU 960一致且可比的藥代動力學(xué)特征確保了更平穩(wěn)的血漿濃度、相似的安全性，并具有與口服藥物相比減少復(fù)發(fā)、住院和死亡率的益處。

Ari 2MRTU 的啟動和管理

藥代動力學(xué)相互作用

由于阿立哌唑主要通過 CYP2D6 和 3A4 代謝，因此存在涉及這些酶的藥物-藥物相互作用或藥物-基因相互作用。雖然 AOM 400 是每月給藥的推薦維持劑量，但可根據(jù)個體代謝、酶抑制劑的存在、藥物遺傳學(xué)因素或耐受性問題調(diào)整劑量（例如，至300mg或200mg）。如果同時存在 CYP2D6 和 CYP3A4 抑制劑，劑量可降低至每月160mg。

Ari 2MRTU 的 FDA說明書建議在 CYP2D6 弱代謝者或服用CYP2D6和 CYP3A4 強抑制劑伴隨藥物的患者中使用720mg 劑量。服用同時抑制 CYP2D6 和 CYP3A4藥物的患者應(yīng)避免使用 Ari 2MRTU。

專家組討論強調(diào)，基于 CYP 酶多態(tài)性需要調(diào)整劑量的患者可能性較低，并得出結(jié)論：在啟動阿立哌唑單水合物口服或 LAI 制劑治療前，通常不需要常規(guī)進(jìn)行藥物遺傳學(xué)檢測。

啟動策略

由于阿立哌唑單水合物 LAI 的吸收半衰期長，患者可以同時開始口服和注射治療，并在達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平后停止口服成分?；谡鎸嵤澜缗R床場景模擬了多種治療策略（圖 2）。

無論采用何種方法，所有模擬策略，無論是直接從 AOM 400 過渡到 Ari 2MRTU 960（圖 2A）還是首先用各種劑量的口服阿立哌唑建立耐受性（圖 2B-E），均導(dǎo)致阿立哌唑血漿濃度遠(yuǎn)高于95ng/mL的最低治療閾值。圖 2F 說明了另一種策略，在第0天同時啟動 AOM 400 和口服阿立哌唑，然后在第28天過渡到Ari 2MRTU 960。

AOM 400最初批準(zhǔn)采用單劑注射啟動策略，患者在臀部或三角肌肌肉注射單劑 AOM 400，并繼續(xù)口服阿立哌唑（10mg 或 20mg）14天，以達(dá)到治療性血漿濃度。最近，雙劑注射啟動（TIS）策略已在美國、加拿大和歐洲獲得批準(zhǔn)，允許在沒有14天口服補充期的情況下啟動。

TIS 策略包括在不同部位（臀部或三角?。┳⑸?次單獨的AOM 400，并單次口服20mg阿立哌唑。最近發(fā)表的一項調(diào)查顯示，在精神分裂癥患者中至少3次開具或給予 AOM 400-TIS的醫(yī)生中，啟動 AOM 400-TIS 策略的最常見原因是依從性差史（85.1%）、復(fù)發(fā)（59.6%）和高住院率（48.9%）。

對于 Ari 2MRTU 960，Wang 等人使用基于人群的藥代動力學(xué)模型評估了多種治療啟動策略。如圖 3 所示，無論啟動策略如何，Ari 2MRTU 960 從第一劑開始就達(dá)到治療性血漿濃度（高于 95ng/mL）。在評估的給藥策略方案中，與其他三種啟動策略相比，在第1天接受單次口服阿立哌唑20 mg聯(lián)合Ari 2MRTU 960mg臀部注射和AOM 400mg三角肌或臀部注射的 TIS 策略患者，具有更穩(wěn)定的阿立哌唑血漿濃度（圖 3）。

共識聲明 靈活性和以患者為中心的護(hù)理：阿立哌唑單水合物 LAI 多樣化的給藥間隔滿足了患者偏好和生活方式，提升便利性，并減少每日用藥負(fù)擔(dān)。這種靈活性支持治療依從性，特別適用于那些不希望向別人透露正在服用抗精神病藥物、并希望避免因可見的藥物使用而帶來病恥感的患者。

結(jié)論

AOM 400 和 Ari 2MRTU 960 解決了精神分裂癥或 BP-I 患者面臨的多重挑戰(zhàn)，能夠提供持續(xù)的血漿濃度和持續(xù)療效，同時降低復(fù)發(fā)和住院率。與口服阿立哌唑和 AOM 400相比，Ari 2MRTU 960基于其藥代動力學(xué)特征允許更靈活的給藥間隔，為患者提供了更多偏好和便利。最后，與較舊的抗精神病藥物制劑相比，阿立哌唑LAI與更少的運動和代謝不良反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)一步支持患者依從性和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

Goldberg JF, Achtyes ED, Correll CU, et al. Optimizing treatment with aripiprazole monohydrate: pharmacokinetic advantages of long-acting injectable formulations, a consensus panel report. J Clin Psychiatry. 2025;86(2):plunlai2424ah1.

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