【導讀】腫瘤浸潤髓系細胞是參與抑制性腫瘤免疫微環境的關鍵細胞群。然而，髓系細胞調節劑的大規模臨床試驗幾乎沒有取得成功。

6月16日，復旦大學/南昌大學研究人員合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上發表了研究論文，題為“SIRPα blockade therapy potentiates immunotherapy by inhibiting PD-L1+ myeloid cells in hepatocellular carcinoma”，本研究旨在研究TIMs的潛在分子靶點并揭示其潛在機制。通過體內實驗，研究人員發現抗SIRPα治療抑制腫瘤生長，伴隨CD8+ T細胞浸潤增加和TIMs（包括MDSCs和巨噬細胞）減少。研究人員發現抗sirp α抑制了髓系細胞的免疫抑制功能、遷移和PD-L1的表達。在一系列的體內實驗中，研究人員證明了sirp α阻斷治療的抗腫瘤和免疫活性。綜上所述，SIRPα阻斷治療逆轉了免疫抑制的TIME，為提高抗pd - l1治療肝癌的療效提供了一個有前景的治療理論基礎。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07779-7#Sec18

背景知識

01

肝細胞癌（HCC）是全球第六大常見惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的第三大原因。迄今為止，分子治療聯合免疫檢查點抑制劑（ICIs）顯著改善了HCC患者的預后。然而，聯合治療策略有限，超過一半的HCC患者無法從這些治療中獲益，迫切需要尋找新的聯合治療方案。

腫瘤浸潤髓系細胞是腫瘤免疫微環境的關鍵組成部分，是腫瘤免疫抑制微環境的重要組成部分。TIMs主要由髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）組成，在腫瘤微環境（TME）中可呈現多種狀態。這種具有免疫抑制作用的TIME損害了抗腫瘤免疫，并與免疫治療的耐受性相關。臨床前療效研究顯示，髓系抑制劑可改善免疫抑制性TME，提高免疫治療療效。迄今為止，臨床上只有少數不同的策略用于靶向免疫抑制髓系細胞，靶向腫瘤髓系細胞亞群的臨床試驗很有前景。

抗sirp α治療可抑制肝癌進展，增強CD8+ T細胞的浸潤和功能

02

為了探究抗 SIRPα 療法在治療肝細胞癌（HCC）中的作用，研究人員建立了皮下和原位小鼠模型。研究人員發現抗 SIRPα 療法能有效阻斷腫瘤中 CD45+CD11b+ 腫瘤相關髓系細胞（TIMs）的 SIRPα 表達。數據還表明，在皮下腫瘤模型中，抗 SIRPα 抗體顯著抑制了腫瘤生長。作為兩種主要的免疫抑制性髓系細胞亞群，腫瘤相關巨噬細胞和粒細胞髓源性抑制細胞已知會損害 CD8+ T 細胞的抗腫瘤免疫反應。研究人員發現 SIRPα 阻斷顯著提高了 CD8+ T 細胞的浸潤和功能，同時減少了浸潤的巨噬細胞和 G-MDSCs。多重免疫熒光（mIF）檢測也表明，抗 SIRPα 治療有效降低了 CD11b+ 髓系細胞的浸潤，同時提高了 CD8+ T 細胞的浸潤和顆粒酶 B（GZMB）的表達。同樣，在原位腫瘤模型中，研究人員發現抗 SIRPα 療法抑制了腫瘤生長并延長了小鼠的生存期。通過 mIF 和流式細胞術分析，研究人員發現 SIRPα 阻斷顯著下調了浸潤的 CD11b+髓樣細胞，同時促進了 CD8+T 細胞的浸潤和細胞毒性功能。綜上所述，這些數據表明 SIRPα 阻斷療法抑制了腫瘤生長和 TIMs 的浸潤，同時上調了 CD8+T 細胞的浸潤和細胞毒性功能。

SIRPα 阻斷在體內抑制了腫瘤生長

結論

03

綜上，SIRPα阻斷治療通過抑制PD-L1+ TIMs的促腫瘤極化逆轉了免疫抑制性TME?？箂irp α聯合抗pd - l1治療可有效抑制HCC進展。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07779-7

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