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直擊源頭，探索神經免疫新未來！

6月12日~15日，第18屆中國醫師協會神經內科醫師年會（CNA 2025）在江西南昌盛大召開。在本次大會上，全球首款、同類首創的注射用重組B淋巴細胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導配體（APRIL）雙靶點新型融合蛋白藥物——泰它西普引起廣泛關注與討論。在本次CNA大會中泰它西普的專題報告會上，北京醫院殷劍教授解讀了泰它西普治療全身型重癥肌無力（gMG）的Ⅲ期研究數據，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳晟教授對B細胞及漿細胞通路在神經免疫疾病中的作用及神經免疫疾病潛在生物標志物的探索話題進行了深度剖析。

（照片從左向右滑動）

圖1 從左到右依次為：專題報告會會議現場、殷劍教授、陳晟教授

Ⅲ期研究公布*：

泰它西普顯著改善gMG患者的臨床癥狀，且安全耐受性良好

*注：尚未發表

泰它西普是一種重組人BLyS/APRIL雙靶點抗體蛋白，其獨特的結構設計使其在抑制BLyS和APRIL細胞因子水平方面表現出更強效的特性，同時優化的融合蛋白結構提高了穩定性和安全性[1-3]。本次殷劍教授解讀的Ⅲ期臨床試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，旨在評估泰它西普治療gMG患者的有效性和安全性。

圖2 殷劍教授作學術分享

研究分為篩選期（4周）、雙盲治療期（24周）和開放治療期（24周）[4]。研究主要終點為第24周重癥肌無力日常生活活動評分（MG-ADL）較基線的變化，次要終點包括第48周MG-ADL較基線的變化，第24、48周QMG評分較基線的變化，第24、48周MG-ADL評分降低≥3分的患者比例，第24、48周QMG評分降低≥5分的患者比例等。

圖3 泰它西普治療gMG的Ⅲ期臨床試驗設計

結果顯示，治療24周時，泰它西普治療組的MG-ADL評分較基線下降6.4分，顯著高于安慰劑組（-1.6分，p<0.001），達到主要終點。這一獲益持續至后續治療，研究結果顯示，治療48周后，MG-ADL評分持續下降至-7.5分。

圖4 MG-ADL較基線變化

在其他次要終點方面：

• 自第4周開始，泰它西普治療組QMG評分較基線下降值顯著高于安慰劑組（-3.0 vs -1.6, p=0.03），治療24周，泰它西普組患者QMG評分較基線下降7.8分，降幅顯著高于安慰劑組（-7.8 vs -1.9，p＜0.001），24~48周內，QMG評分持續保持下降趨勢，治療48周后，QMG評分持續下降至-9.8分。此外，安慰劑組自24周轉換為泰它西普后，QMG評分也迅速下降。

• 治療24周后，MG-ADL評分改善3分以上的患者比例達98.1%，治療48周后，MG-ADL評分改善3分以上的患者比例高達96.2%。

• 治療24周后，QMG評分較基線降低≥5分的患者比例持續上升達到87.0%，第48周時這一比例高達94.2%。而安慰劑組第24周時僅16.0%的患者QMG評分較基線降低≥5分；由安慰劑轉為泰它西普治療后，QMG評分較基線降低≥5分的患者比例明顯增加，第48周時QMG評分較基線降低≥5分的患者比例達到90.2%。

• 泰它西普治療24周，達到“改善及以上”的患者比例高達89%，較安慰劑組顯著增加；治療48周，持續使用泰它西普組達到改善及以上的患者比例達到96.2%，而安慰劑組自24周轉為泰它西普治療后，第48周達到“改善及以上”的患者比例也高達92.1%。

此外，泰它西普有效助力MG患者達到最小癥狀表達（MSE），患者生活質量獲得提升。泰它西普治療組治療24周，達到MSE的患者比例為24.1%，自24周后安慰劑組轉為接受泰它西普治療，達到MSE的患者比例從4.0%快速增加至30%~40%。治療24周，泰它西普治療組MG-QOL評分較基線下降值均顯著高于安慰劑組（-8.2 vs -3.5，p＜0.001），第48周持續改善幅度超60%。

圖 5 泰它西普助力患者達到MSE

在癥狀改善方面，泰它西普自4周起即可顯著改善各肌群無力癥狀，同時改善肢體和呼吸肌無力癥狀。這一獲益隨治療進行持續至48周，而安慰劑組自24周轉為接受泰它西普治療后，肌群癥狀和肢體、呼吸癥狀也獲得了迅速改善。

圖 6 泰它西普顯著改善gMG患者肌群癥狀、呼吸癥狀和肢體癥狀

安全性分析指出，泰它西普組的總體不良事件（AE）發生率與安慰劑組相當，嚴重不良事件（SAE）發生率更低。雙盲治療期間，泰它西普組的感染類AE和感染類SAE發生率均低于安慰劑組。值得注意的是，泰它西普治療組的激素用量顯著降低，至48周時平均潑尼松劑量下降30%，表明泰它西普的應用有助于降低激素用量，進一步增加治療安全性。

殷劍教授在總結中指出，泰它西普在治療gMG的Ⅲ期研究中表現出顯著療效，能夠快速改善患者的臨床癥狀且療效持續，降低激素用量，并且整體安全耐受。該藥物的獲批為重癥肌無力患者帶來了新的治療選擇，有望進一步改善患者的生活質量。

聚焦B細胞及漿細胞通路：

泰它西普在神經免疫領域大有可為！

隨著對中樞神經系統（CNS）免疫調節機制的深入理解，B細胞及其分泌的自身抗體在神經免疫疾病中的作用逐漸受到學界重視。陳晟教授指出，B細胞及漿細胞通路是神經免疫疾病致病機制的核心環節。

圖7 陳晟教授作學術分享

B細胞可以通過多種機制跨越血腦屏障，進入CNS并發生激活，進而產生致病性抗體導致神經元損傷，而這些抗體不僅可以直接損傷神經元，還可以激活補體系統，進一步加劇炎癥反應[5]；而部分漿細胞及致病性抗體進入到CNS是導致神經系統損傷的根本原因[6]。因此，從源頭抑制B細胞/漿細胞及致病性自身抗體的產生或為神經免疫疾病的治療策略。

圖 8 B細胞和漿細胞通路在神經免疫炎癥中扮演重要角色

BLyS（BAFF）和APRIL是B細胞及漿細胞成熟發育通路中重要的兩種細胞因子，BLyS主要參與B細胞的發育成熟過程，而APRIL則主要參與漿細胞存活及分泌抗體的過程[7]。結合現有研究，陳晟教授指出，分泌抗體的漿細胞的存活需要BLyS與APRIL的協同驅動，單獨抑制兩者中的任意一種，對漿細胞的存活影響較小。而只有BLyS和APRIL共同丟失，才能夠直接導致漿細胞死亡。因此，同時靶向BLyS與APRIL的治療藥物將為神經免疫疾病帶來更多轉機。

事實上，越來越多的神經系統疾病被證實與BLyS/APRIL有關：

• 在視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）和多發性硬化癥（MS）患者的腦脊液中，BAFF和APRIL的水平顯著高于健康對照組，并且與疾病的嚴重程度呈正相關[8]；

• 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者腦脊液中BAFF和APRIL水平也出現顯著升高，這在預后不良患者中尤其常見[9]；

• 相比健康對照及非炎癥性神經病（PNP），慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病（CIDP）患者血清中BAFF水平顯著升高，且在靜脈注射免疫球蛋白治療（IVIg）后顯著降低[10]；

• 相比非肌病對照組及非遺傳性肌營養不良患者，包涵體肌炎（IBM）和多發性肌炎（PM）患者中的BAFF和APRIL mRNA水平升高，BAFF水平蛋白表達增加[11]；

• 相比健康對照，成人gMG患者和兒童眼肌型重癥肌無力（OMG）患者血清中BAFF水平顯著升高，同AChR抗體滴度呈正相關[12,13]。

基于上述研究結果，陳晟教授指出，BAFF（BLyS）/APRIL是神經免疫性疾病的潛在生物標志物，也是重要的治療靶標。

結語

BLyS/APRIL雙靶點抑制作為神經免疫疾病治療的新銳策略展現出了巨大潛力！ 關鍵性Ⅲ期研究已確證，全球領先的雙靶點抑制劑泰它西普在gMG患者中取得了顯著的療效與可靠的安全性，為這一重點疾病帶來了里程碑式的治療突破。這一重大進展不僅夯實了雙靶點通路的核心治療地位，更點燃了其在更廣闊神經免疫領域應用的希望之火。我們熱切期待泰它西普乘勢而上，加速拓展更多神經免疫適應癥的探索與獲批，用堅實的科學證據與卓越的臨床獲益，惠及全球亟待新療法的廣大患者，重塑神經免疫疾病的治療格局！

專家簡介

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殷劍 教授

• 國家老年醫學中心、北京醫院神經內科主任醫師

• 北京醫院神經免疫和肌肉疾病診斷和治療中心核心成員，神經免疫實驗室執行負責人

• 中國免疫學會神經免疫分會委員

• 《卒中和神經病學雜志》《阿爾茨海默病及相關病雜志》期刊審稿專家

• 北京市自然科學基金評委

• 北京市中西醫學會神經內科委員會副主任委員

• 北京市神經內科協會中西醫結合學會常務委員

• 中國阿爾茨海默病協會全國理事

• 泰它西普治療全身型重癥肌無力中國注冊研究的leading PI

• 參加多個科研項目并獲得多項榮譽，發表文章（含有SCI）65余篇，參編專著6部

• 主要研究領域：

  老年神經病學和神經免疫學的臨床研究；

  神經免疫相關實驗室檢測的臨床基礎和轉化研究。

陳晟 教授

• 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科 科副主任 主任醫師 教授 博士生導師

• 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員

• 中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫疾病專業委員會委員

• 中國卒中學會免疫分會神經免疫學組委員

• 中國醫師協會神經修復專委會神經免疫學組 副組長

• 中國醫藥教育學會神經免疫專委會 副主任委員

• 中國罕見病聯盟自身免疫性腦炎專委會 常委

• 國家神經罕見疾病質控專家組成員

• 上海市免疫學會神經內科專業委員會副主任委員

• 上海市神經科學學會神經免疫副主任委員

• 上海市醫學會神經內科分會青年副主任委員；神經免疫、遺傳學組副組長

• 上海市醫師協會罕見病分會委員、上海中醫藥罕見病學會常委

• 第四屆中國醫師協會杰出青年神經內科醫師

• 柳葉刀主刊，

  Nature medicine

  審稿人

• 以第一作者或通訊作者在

  Lancet Neurology, Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology, Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation, Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration

  等雜志發表論著、評述或短篇80余篇。影響因子610，他引次數4520； 參加編寫各類專著20余部。主持國家自然科學基金4項，入選上海青年科技啟明星，上海青年拔尖人才，上海市曙光學者，上海東方學者特聘教授，上海衛健委醫苑新星杰出青年人才

參考文獻：

[1]Wu D, et al. 2019 ACR/ARP Annual Meeting. [abstract].

[2]Wu et al,2000,The Journal of Biological Chemistry, 275: 35478-35485

[3]Hymowitz SG,et al. J Biol Chem,2005,280(8) :72187227.

[4]殷劍，BlyS/APRIL雙靶點抑制劑治療MG Ⅲ期臨床數據解讀. CNA2025. 南昌, 中國.

[5]Ahn J J, et al. Cells, 2021 Jun 26;10(7):1605.

[6]Prüss H. Nature reviews immunology, 2021, 21(12): 798-813.

[7]Schweighoffer E, et al. Current Opinion in Immunology, 2021, 71: 124-131.

[8]Wang H, et al. J Clin Immunol. 2012 Oct;32(5):1007-11.

[9]Deng B, et al. J Neuroimmunol. 2017 Apr 15;305:84-91.

[10]Bick S, et al. J Neuroimmunol. 2013 Mar 15;256(1-2):84-90.

[11]Carstens PO, et al. Front Immunol. 2023 Sep 5;14:1177721.

[12]Ragheb S, et al. Arch Neurol. 2008 Oct;65(10):1358-62.

[13]Motobayashi M, et al. Pediatr Neurol. 2015 Apr;52(4):404-9.

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