在人類進化的長河中，為了節約資源，我們的機體很智慧地將那些生長需要、自己合成起來卻又極其耗能的物質“外包”給了第三方，維生素B12就是其一。人類自身無法合成維B12，主要靠微生物合成，然后通過食物獲得。

合理攝入維B12有助于減緩認知衰退、預防貧血、改善情緒……特別是對容易缺乏維B12的老年人來說格外重要。

但除了營養作用，維B12對機體行為和壽命也有影響[1]。最近，《Nature Communications》上的一項研究解釋了這背后的精妙機制。原來，神經元先“嘗”到維B12，然后“喊話”腸道，彼此十分默契地就把機體行為、抗壓力，甚至壽命給改善了[2]。

首先，不得不提下此次研究的大功臣——秀麗隱桿線蟲。

在人類等脊椎動物中，機體重要的代謝循環之一為蛋氨酸循環。簡單來說，這一循環就是把一種叫做同型半胱氨酸的物質轉化成蛋氨酸，然后再生成一種非常關鍵的“甲基供體”——S-腺苷蛋氨酸（SAM）。

SAM作用不小！它能給DNA、RNA等分子“貼上甲基標簽”，從而調控細胞的功能。我們平時說的DNA甲基化，那些甲基就是通過這個過程來的。而這個過程的順利進行，通常離不開維B12（主要途徑）或維B6的幫忙。

圖注：葉酸-蛋氨酸循環[3]（PS：在脊椎動物中，同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸主要有兩種機制：1）依賴維B12的甲硫氨酸合成酶（MS）催化 ；2）依賴維B6的甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉移酶（BHMT）催化）

與脊椎動物不同，線蟲等無脊椎動物體內，從同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸沒有依賴維B6的BHMT備用通路，完全靠維B12路徑。這使它成了研究維B12機制的“簡化版模型”（天然排除了維B6通路的干擾）。

這還不行，野生型線蟲體內大多有“適應性和代償性”機制調控，一般并不會因為某種食物成分而輕易發生機體狀態的改變，因此也就難以觀察到單獨的維B12帶來的明顯生理變化。

但研究者接著發現了flr-4基因突變線蟲（即flr-4(-)，flr-4是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶），這種線蟲對富含維B12的食物特別敏感，吃了富含維B12的食物后，它們會表現出明顯的生理改變。吃維B12的抗衰效果及機制，正由觀察它而來！

圖注：線蟲及其飲食方案（實驗室研究中線蟲主要以特定的大腸桿菌為食）

在結合團隊的早期發現后，研究者首先指出，flr-4突變線蟲在吃了富含維B12的食物后會獲得：維B12和蛋氨酸濃度增加抗壓能力增強細胞“保護”基因增多覓食行為改變和壽命延長（約30%）的“好處”

圖注：flr-4突變線蟲吃富含維B12的食物后細胞保護基因的表達和壽命增加（“Pcyp35B1::gfp”表征細胞保護基因的表達，其中Pcyp35B1是p38-MAPK通路調控的細胞保護基因cyp35B1的啟動子，綠色熒光蛋白基因gfp用來可視化cyp35B1的表達）

不過這需要一定的前提條件：即突變體線蟲的蛋氨酸循環代謝通路要能正常工作。其次，吃的還得是富含B12或能產生蛋氨酸的代謝活躍菌，二者缺一不可！

圖注：用甲醛（PFA）處理細菌飲食導致細菌sw后，表型改善效果消失

比較有意思的是，通常我們認為吃維B12獲得抗衰“好處”，靠腸道的直接吸收利用。但突變體線蟲在這里表示：不盡然！

研究發現，蛋氨酸合成酶缺乏的flr-4突變體線蟲因蛋氨酸循環通路故障，在吃了富含維B12的食物后沒有抗衰效果。但當恢復它們神經元中蛋氨酸合成酶的表達時，抗衰效果就能被恢復，但在腸道中同樣操作則完全無效

圖注：在神經元中恢復蛋氨酸合成酶metr-1的表達，能恢復抗衰效果，腸道中則不行

這表明，flr-4突變線蟲的抗衰效果可能始于神經系統，是維B12激活了神經元中的代謝感知（即蛋氨酸循環），然后驅動了全身的健康效應

但盡管如此，研究者發現，最后抗衰的效果還是要靠腸道來執行：

團隊之前發現，flr-4突變線蟲表型的改善與其體內PMK-1通路（對應于人類中的P38 MAPK通路，且在許多功能上具有相似性[4,5]）的激活有關。但組織特異性實驗顯示，只有在腸道敲除該通路或它的啟動蛋白sek-1時，上述的抗衰效果才會消失

圖注：在線蟲各組織敲除PMK-1通路的啟動蛋白sek-1后，表型改善變化情況

這初步說明，神經系統最先感知維B12并發出抗衰信號，最后由腸道PMK-1通路運作來最終執行。

從神經到腸道，這么遠的“距離”，為了抗衰，它們究竟是怎么配合完成的？接下來，是神經與腸道的“遠程聯動”：

首先，這趟旅程始于flr-4突變線蟲頭部的ADF神經元（血清素能神經元的一種，感知外部環境信號）中。

研究發現，對蛋氨酸循環失能（metr-1缺失）無法實現抗衰的flr-4突變線蟲來說，只有在ADF神經元中恢復metr-1的功能，才能“救回”延壽等抗衰表型，吃了維B12才有效果。表明ADF神經元是整條線的“總指揮”。

圖注：在ADF神經元中恢復metr-1功能，細胞保護基因表達增加（5-HT神經元包括ADF、NSM、HSN等）

具體而言，當吃了高維B12食物后，突變線蟲ADF神經元中的蛋氨酸循環將被激活，制造并釋放出了更多的血清素。血清素就是我們常說的“幸福荷爾蒙”，在這里它扮演了第一個關鍵的信號分子。

血清素信號不會直接作用于遠方的腸道，而是會被后突觸中間神經元上的MOD-1受體所接收，促使該神經元分泌一種名為FLR-2的神經肽。FLR-2帶著抗衰信號，接手了將其從神經系統傳遞到身體其他部位的任務。

圖注：血清素可能的各種受體中，只有mod-1受體突變后表型改善效果消失

最后，FLR-2來到了它的目的地——線蟲的腸道，并與在腸道中表達的FSHR-1受體（參與低溫應激及發育信號調控）進行了結合。

研究顯示，當FSHR-1發生突變時，FLR-2介導的所有抗衰效果完會全消失。僅在腸道中敲除FSHR-1也產生了同樣的抑制效果，表明腸道中的FSHR-1正是FLR-2的“信號接收人”

圖注：在腸道中敲除FSHR-1明顯使表型改善消失（左為細胞保護基因表達情況，右為壽命變化情況）

FSHR-1接收了FLR-2的抗衰信號后，會刺激腸道細胞內參與先天免疫反應和應激應答的TIR-1蛋白發生聚合激活突變線蟲腸道內的PMK-1通路，全面啟動腸道防御系統，最終讓線蟲在高B12飲食下能活得更長、更健康！

圖注：ADF神經元與腸道遠程通話機制圖

目前，我們的結論有這樣一個大前提：flr-4基因發生突變的線蟲。那么，flr-4基因正常情況下，是不是本來就是為了防止“系統過度激活”的？那對我們人類又有啥價值?。?/p>

首先可以明確的是，flr-4確實是在神經元和腸道中踩“剎車”的，用來防止營養信號或應激反應被“過度激活”

在ADF神經元中，flr-4能抑制蛋氨酸循環的過度激活，避免過量合成血清素；在腸道，flr-4抑制了PMK-1（或p38-MAPK）通路的過度激活，避免不必要的細胞保護反應。

圖注：flr-4基因在神經元和腸道中同時發揮“抑制”效應

而flr-4突變，更像是解除了這些“抑制”，使神經-腸道信號鏈條被放大，最終表現出增強的壽命、提升的抗壓力等表型。不過這可不是要去研究怎么模仿flr-4突變，畢竟flr-4突變線蟲能獲得抗衰好處只是特定條件下的副產物，比如線蟲需要攝入了大量的維B12、神經系統中蛋氨酸循環要被激活等等。

但盡管線蟲特有flr-4基因，flr-4基因調控的好幾個核心通路（如蛋氨酸循環、p38-MAPK）在哺乳動物中卻是高度保守的，且有類似的“負調控機制”。如果我們能加以借鑒，也許能實現：

1. 調控神經元活動抗衰

已有研究表明，下丘腦中調控營養感知的神經元（如AgRP、POMC）對健康衰老有著顯著的影響[6,7]。如果我們在人類大腦中能找到類似ADF機制的神經元，然后調控它們，也許能發現“神經驅動延壽”新機制。

圖注：通過調節大腦中特定神經元的活動，探索健康衰老和延壽的可能

1. 開發抗衰老藥物

現在我們知道，營養物質能通過神經通路被識別，并引發系統級反應。那如果能精確激活神經通路中的某些營養感應信號，是不是就能開發出更加安全高效的抗衰老藥物呢？

比如，通過口服某種小分子藥物，精準刺激ADF神經元，來模仿維B12被識別，繼而引發的連鎖抗衰效應。這或許就能避免傳統藥物或補劑吃了很多，副作用大、無效或吃了不一定到達目標組織的弊端。

1. 個性化干預，勢在必行

最后，研究中只有f1r-4基因突變的線蟲才表現出抗衰反應。然而，在人類中，同樣存在蛋氨酸循環相關基因（如MTHFR基因）的多態性。

例如，一項中國人群流行病學調查顯示，MTHFR C677T等位基因頻率和677TT基因型頻率在海南人群中最低（分別為24.0%和6.4%)，在陜西、天津、河南人群中更高(分別為54.5-60.2%和30.4-37.0%)[8]。這可能影響不同人對營養物質（如維B12）的需求量和代謝能力。

正所謂“千人千方”，未來的健康管理，可能更多走向基于個體的基因組和代謝組，量身定制維B12、蛋氨酸等的補充方案，從而讓人人走上屬于自己的抗衰之路！

—— TIMEPIE ——

號外！時光派第六屆衰老干預論壇火熱籌備中！集結哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學者與行業領袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預特別課程：洞悉長壽行業，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產學深度交融（感興趣的讀者可V：timepie08）。千人”長壽盛會“，期待有你同行。

參考文獻: