近日，我院胃外科一區主任練磊主任醫師課題組在Cancer Letters上發表了題為Combined MDM2 and G2/M checkpoint inhibition induces synergistic antitumor response in gastric signet-ring cell carcinoma（點擊文末閱讀原文查看）的研究論文。團隊通過公共數據庫及原位熒光雜交發現MDM2是SRCC的顯著擴增基因。機制上，MDM2抑制通過抑制E-cadherin降解誘導SRCC細胞的形態轉變，結合高通量藥篩篩選，發現G2/M檢查點抑制劑可以有效提高MDM2抑制劑的療效，為SRCC患者提供了新的治療思路。

印戒細胞癌（Signet Ring Cell Carcinoma, SRCC）是一種特殊類型的癌癥，其特點是腫瘤細胞黏附力差，胞質內充滿了大量黏液，使得細胞核被擠向一側，形成類似戒指的外觀。盡管SRCC的具體分子特征尚未完全闡明，但如果超過50%的腫瘤細胞呈現上述典型形態，則可歸類為SRCC。若腺癌中包含少于50%的印戒細胞成分，則該病例被描述為“腺癌伴印戒細胞”。SRCC不僅見于胃癌中，在結直腸癌、食管癌、乳腺癌和前列腺癌等實體瘤中也有發現，但比例相對較低。

近幾十年來，雖然胃癌的整體發病率有所下降，但SRCC的發病率卻在全球范圍內呈現出上升趨勢，約占胃腺癌病例的35-45%。值得注意的是，并非所有被分類為“未分化型”或“彌漫性”的胃癌都屬于SRCC。

從人口統計學角度來看，SRCC更傾向于影響女性及年輕患者。關于SRCC的預后情況目前仍存在爭議，似乎與確診時的疾病分期密切相關。一些研究表明，在早期胃癌患者中，SRCC患者的預后可能優于腺癌患者；然而，在晚期胃癌患者中，SRCC的預后則較差。當前，化療是主要的治療方式，但尚無專門針對SRCC的靶向藥物。

在SRCC中，經?？梢杂^察到TP53和CDH1基因的突變，此外，FGFR2、MYB以及MDM2等幾種癌基因的高頻擴增也是SRCC的一個顯著特征。特別是攜帶CLDN18-ARHGAP26/6融合基因的SRCC患者，往往對奧沙利鉑和氟嘧啶化療反應不佳，且預后較差。這些獨特的遺傳變異可能解釋了SRCC的一些臨床表現和生物學行為特點。

總體而言，SRCC對化療耐藥且預后不良，它的治療是當前臨床的難點。因此，深入探索SRCC的分子機制，對于發現新的治療靶點，開發新的治療方案具有重要意義。

研究團隊通過整合分析公共數據庫及患者樣本數據，發現MDM2在SRCC中高擴增，并具有治療潛力（圖1）。同時，通過高通量藥物篩選，發現G2/M檢查點抑制劑可以增敏MDM2抑制劑（圖2）。

圖1 MDM2 的拷貝數增加是 SRCC 的一個關鍵特征，較高的 MDM2 表達與不良預后相關

圖2 MDM2 抑制劑與 G2/M 檢查點抑制劑聯合使用可誘導對 SRCC 的協同抗腫瘤作用

綜上所述，研究團隊發現MDM2高擴增是胃印戒細胞癌的特征之一，闡明了MDM2抑制劑與G2/M檢查點聯合使用的抗腫瘤效應，并最終提出了使用MDM2和G2/M檢查點抑制劑組合使用在胃印戒細胞癌中的治療策略。

中山大學附屬第六醫院練磊主任醫師、余照亮助理研究員和王新友副主任醫師為本論文的通訊作者，羅丹東博士后、王華攝主治醫師以及劉君碩士為本文的共同第一作者。

專家介紹

胃外科一區 練磊 主任醫師

胃外科一區主任，主任醫師，博士生導師。

中山大學“百人計劃”引進人才，廣東省杰出青年醫學人才、廣東省最具實力中青年專家，廣東省杰出青年基金獲得者。

學術任職：廣東省醫學會消化道腫瘤學分會候任主任委員；中國中西醫結合學會普通外科青年委員會副主任委員；廣東省抗癌協會遺傳性腫瘤專業委員會常務委員；《中華胃腸外科雜志》通訊編委；國家衛健委《結直腸癌診療規范》2015版專家組秘書成員；中國醫師協會MDT專業委員會副主委；中國醫師協會腫瘤外科專業委員會委員；中國中西醫結合學會普通外科專業委員會青年副主委；廣東省醫師協會胃腸外科醫師分會青年委員會主任委員。

工作經歷：在美國克利夫蘭臨床醫學中心（Cleveland Clinic）進修學習4年。

醫療專長：擅長胃腸肛門外科常見病、疑難病的診治，對胃腸道腫瘤（包括遺傳性大腸癌）、炎癥性腸?。冃越Y腸炎、克羅恩?。┑氖中g治療和腹腔鏡微創治療有豐富的臨床經驗。

出診時間：周一雅和、胃腸外科門診，周三胃腫瘤及食管胃結合部腫瘤門診

責任編輯：劉山青

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內容來源：中山六院