【導讀】肺腺癌（LUAD）是癌癥相關死亡的主要原因，腫瘤微環境（TME）在其發展過程中起著關鍵作用。

6月20日，復旦大學研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“NDRG1-Driven Lactate Accumulation Promotes Lung Adenocarcinoma Progression Through the Induction of an Immunosuppressive Microenvironment”，本研究中，研究人員確定了 N-Myc 下游調節基因 1（NDRG1）是肺腺癌（LUAD）中的關鍵致病基因，與腫瘤進展和不良預后密切相關。機制研究表明，NDRG1 通過抑制乳酸脫氫酶 A（LDHA）的泛素化來穩定 LDHA，從而增強糖酵解并促進乳酸積累。這一過程通過誘導 M2 巨噬細胞極化、損害 CD8+ T 細胞功能以及上調免疫抑制基因來促進免疫抑制。此外，巨噬細胞中組蛋白 H3K18 乳酸化加劇了這種免疫抑制狀態。臨床上，NDRG1 表達升高與 PD-L1 水平升高、免疫抑制性巨噬細胞增多以及 CD8+ T 細胞浸潤減少相關，導致免疫治療耐藥。相反，NDRG1 表達降低與 CD8+ T 細胞浸潤增強以及治療效果改善相關。臨床前研究顯示，靶向 NDRG1 可抑制腫瘤生長、減輕免疫抑制并增強抗 PD-L1 療效。這些發現確立了 NDRG1 作為肺腺癌的關鍵調節因子和有前景的免疫治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501238

背景知識

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肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的主要原因。在肺癌中，肺腺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）的主要亞型，近年來其治療策略取得了顯著進展。盡管手術、放療和化療等傳統療法有效，但在晚期或轉移性肺腺癌的治療中仍存在重大挑戰。隨著對腫瘤微環境（TME）認識的不斷深入以及免疫療法的出現，肺腺癌的治療前景已從根本上得到改善。免疫療法通過激活患者自身的免疫系統來識別并消滅癌細胞，已顯示出顯著提高患者生存率的潛力。此外，跨學科研究對于全面理解肺腺癌的復雜性和免疫逃逸機制、推動精準治療策略的發展以及發現新的免疫治療靶點以改善患者預后至關重要。

NDRG1 誘導的乳酸生成驅動免疫抑制功能

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為了探究 NDRG1 誘導的乳酸生成在塑造免疫抑制性腫瘤微環境中的作用，研究人員開展了一系列實驗。首先，研究人員發現 A549 細胞中 NDRG1 敲低顯著降低了腫瘤條件培養基（TCM）中的乳酸水平。接下來，研究人員將這些巨噬細胞與 CD8? T 細胞共培養 12 小時，以評估其免疫調節作用。研究顯示 shNDRG1 組中髓源性抑制細胞（MDSCs）和 M2 巨噬細胞減少，同時 M1 樣巨噬細胞和 CD8+T 細胞增加。

NDRG1 誘導的乳酸生成驅動免疫抑制

進一步的研究表明，NDRG1 通過促進乳酸積累來促進免疫抑制，這會調節對免疫功能至關重要的基因的表達。遷移和 T 細胞活化實驗證實了這些發現。NDRG1 敲低增強了 CD8? T 細胞和 Jurkat T 細胞的遷移和活化，而乳酸處理則逆轉了這些效應。shNDRG1 組的腫瘤細胞凋亡顯著增加，但這種增強作用部分被乳酸所抑制。同樣，shNDRG1 提高了 IFNγ? T 細胞的比例，而乳酸處理再次部分抑制了這一效應。

為了探究 NDRG1 誘導的乳酸生成在腫瘤進展中的作用，研究人員建立了一個皮下 LLC 腫瘤模型。LLC-shNDRG1+M2 巨噬細胞組的腫瘤明顯小于 LLC-shCtrl+M2 巨噬細胞組，表明 NDRG1 敲低有效抑制了腫瘤生長。此外，在 LLC-shCtrl 和 LLC-shNDRG1 組中，乳酸處理的 M2 巨噬細胞與未處理的 M2 巨噬細胞相比，進一步促進了腫瘤進展。這些發現表明乳酸增強了 M2 巨噬細胞的促腫瘤活性。鑒于這些結果，研究人員提出乳酸可能誘導 M2 巨噬細胞發生乳?；揎?，從而增強其免疫抑制活性并進一步推動腫瘤進展。

研究意義

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本研究凸顯了NDRG1 作為潛在治療靶點的重要性，并強調了進一步研究以全面闡明其潛在機制和治療潛力的必要性。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501238