01

IL-21簡(jiǎn)介

IL-21是一個(gè)在2000年首次被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，其結(jié)構(gòu)由四個(gè)α螺旋束組成。

在來源上，IL-21主要由NKT細(xì)胞、Tfh細(xì)胞和Th17細(xì)胞分泌，其他淋巴細(xì)胞也可分泌，但是水平較低。

IL-21受體由一個(gè)IL-21受體（IL-21R）亞基和一個(gè)常見細(xì)胞因子受體γ鏈（γc）的異二聚體，γc也是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9 和IL-15的共享受體。

γc的突變會(huì)導(dǎo)致X連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID），這是一種以T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量急劇減少為特征的疾病，是由IL-7和IL-15信號(hào)缺陷引起的。

患者的B細(xì)胞可以正常發(fā)育，但沒有功能，因?yàn)镮L-21對(duì)B細(xì)胞的功能至關(guān)重要。

功能性IL-21受體在淋巴系細(xì)胞中廣泛表達(dá)，因此IL-21可對(duì)多種淋巴細(xì)胞、髓細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖、存活、分化和功能產(chǎn)生影響。

02

IL-21的信號(hào)通路

IL-21和受體結(jié)合后，會(huì)激活JAK1和JAK3，從而允許STAT蛋白（主要是STAT3，也包括STAT1和STAT5）的募集和磷酸化。這些STAT蛋白隨后二聚化，進(jìn)入細(xì)胞核并激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。

IL-21與IL-21R的結(jié)合還可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K）通路。

03

IL-21對(duì)免疫細(xì)胞的影響

IL-21對(duì)體液反應(yīng)的調(diào)節(jié)

IL-21對(duì)在B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生起重要作用。可通過誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)換來誘導(dǎo) IgG1和IgG3的產(chǎn)生。IL-21單獨(dú)不會(huì)誘導(dǎo)B細(xì)胞IgE產(chǎn)生，但會(huì)顯著增強(qiáng)IL-4對(duì)IgE的誘導(dǎo)。

在體外，IL-21和B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)組合可直接誘導(dǎo)幼稚B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞。

IL-21對(duì)DC細(xì)胞的抑制作用

IL-21對(duì)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)的DC細(xì)胞的激活和成熟具有抑制作用，通過STAT3和BIM依賴機(jī)制有效誘導(dǎo)傳統(tǒng)DC的凋亡。

GM-CSF主要激活STAT5而不是STAT3，抑制BIM的誘導(dǎo)，阻斷IL-21介導(dǎo)的DC凋亡。因此，IL-21和GM-CSF表現(xiàn)出交叉調(diào)節(jié)DC數(shù)量的作用。

IL-21對(duì)CD4+ T亞群的影響

Th17細(xì)胞可以誘發(fā)致病性炎癥反應(yīng)。Th17細(xì)胞可分泌IL-21，IL-21誘導(dǎo)Th17細(xì)胞主要調(diào)節(jié)因子RORγt的表達(dá)，進(jìn)一步穩(wěn)定和擴(kuò)大細(xì)胞群。。

濾泡T細(xì)胞（Tfh）主要存在于B細(xì)胞濾泡中，對(duì)生發(fā)中心B細(xì)胞的發(fā)育非常重要。大多Tfh細(xì)胞表達(dá)CXCR5、ICOS和PD1，并分泌高水平IL-21，同時(shí)IL-21也上調(diào)Tfh的核心轉(zhuǎn)錄因子BCL-6和MAF45。

生發(fā)中心在沒有IL-21信號(hào)情況下，產(chǎn)生的B細(xì)胞壽命短，且重鏈可變區(qū)體細(xì)胞突變少，表明IL-21在親和力成熟中具有重要作用。

IL-21對(duì)Treg細(xì)胞起到抑制作用.IL-21和IL-6敲除小鼠的Treg數(shù)量均升高，這歸因于在沒有IL-21或IL-6情況下，TGF-β信號(hào)刺激Treg細(xì)胞產(chǎn)生。也有研究表明，IL-21在1型Treg （Tr1 ）的 發(fā)育中發(fā)揮作用，Tr1 對(duì)效應(yīng) T 細(xì)胞表現(xiàn)出抑制特性。

IL-21對(duì)CD8+ T 細(xì)胞的影響

IL-21不是CD8+ T細(xì)胞發(fā)育所必需，單獨(dú)使用IL-21對(duì)CD8+ T細(xì)胞增殖影響很小，但與IL-7或IL-15一起具有很強(qiáng)協(xié)同作用，可誘導(dǎo)增殖和IFNγ 產(chǎn)生。

04

IL-21和疾病的關(guān)系

IL-21表達(dá)失調(diào)與多種自免有關(guān)，包括克羅恩病、乳糜瀉和關(guān)節(jié)炎 。IL-21 在克羅恩病患者中濃度較高，阻斷這些患者IL-21/IL-21R信號(hào)可導(dǎo)致粘膜淋巴細(xì)胞分泌的IFN-γ減少。

IL-21在銀屑病患者皮膚中的表達(dá)增加，疾病評(píng)分與產(chǎn)生 IL-21 的 CD4 T 細(xì)胞和 Th17 細(xì)胞的頻率正相關(guān)。

另外，在SLE患者表達(dá)IL-21的CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的百分比顯著增加。最近的研究表明，IL-21 可有效擴(kuò)增 SLE 患者獨(dú)特 CD11chiT-bet+ B 細(xì)胞，并將這些細(xì)胞分化為自身反應(yīng)性漿細(xì)胞。

在腫瘤方面，體外研究表明，IL-21與IL-15 協(xié)同作用，可顯著增強(qiáng)記憶和初始表型 CD8 T 細(xì)胞的增殖，同時(shí)增加 IFN-γ的產(chǎn)生，IL-21 與 IL-15 聯(lián)合體內(nèi)給藥不僅增加了抗原特異性 CD8 T 細(xì)胞的數(shù)量，而且在促進(jìn)黑色素瘤腫瘤消退顯示出協(xié)同作用 。

IL-21與氟達(dá)拉濱或利妥昔單抗聯(lián)合使用增強(qiáng)了慢性 B 型淋巴細(xì)胞白血病 、濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的直接細(xì)胞殺傷作用。

05

靶向IL-21的藥物

鑒于IL-21在疾病發(fā)生中的重要作用，已成為各種免疫療法藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。

這個(gè)靶點(diǎn)的重要性體現(xiàn)在相關(guān)的藥物的多種形式，涉及單克隆抗體、融合蛋白、肽、免疫細(xì)胞因子和溶瘤病毒等，適應(yīng)癥涵蓋自身免疫疾病到腫瘤。

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