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生命的早期階段是大腦發育的關鍵時期，這一階段對不良經歷具有高度敏感性。早期生活壓力（ELS）被認為會在大腦中留下“傷痕”，并影響個體未來的精神健康軌跡。

基于此，2025年6月25日，美國麻省總醫院Eric J. Nestler研究團隊在Neuropsychopharmacology雜志發表了“Neurobiology of resilience to early life stress”揭示了早期生活壓力韌性（抗壓能力）的神經生物學。

面對ELS的兒童中仍有相當大的一部分能夠發展出適應性的能力，使他們的生理和行為功能在整個生命周期中保持正常，這一過程被稱為韌性。在人類和嚙齒類動物模型中的研究表明，韌性是一種主動的過程，主要由獨特的分子、細胞和神經環路層面的適應機制所介導。在這篇綜述中，作者重點介紹了來自嚙齒類動物研究的證據，探討了ELS在行為、神經環路、細胞和分子水平上的影響，并討論了從特定ELS范式中出現的韌性表型。為此，聚焦于斷奶前和青春期階段暴露于ELS的動物模型。接下來，探討了影響ELS效應的一些關鍵因素，例如行為測量指標、環境條件以及性別差異，并將這些發現與人類研究的結果進行了比較。最后，認為在嚙齒類動物研究中采用更新穎且更復雜的行為任務以部分捕捉在人類中觀察到的韌性表型，并將其與特定的大腦環路直接聯系起來。

圖一 嚙齒類動物與人類在出生后生命階段的神經發育里程碑

與其他物種相比，人類具備展現復雜行為的獨特優勢，如認知靈活性、長期規劃能力以及多種形式的社會交流，這使得人類能夠不斷適應變化的環境。然而，這種能力是以延長的神經發育期為代價的，包括擴展的神經發生、分裂后神經元成熟和髓鞘化階段并在出生后的前二十年中，貫穿嬰兒期、兒童期、青春期和成年早期逐步完成。在大鼠和小鼠等嚙齒類動物中，這些發育過程與人類相似，但時間上壓縮在出生后的前八周內。大腦漫長的發育過程包含多個敏感的可塑性窗口，其特征在于分子、代謝、形態和功能事件的精確協調。這些事件以年齡依賴的方式在不同腦區以不同速率發生，并受到遺傳和環境因素的強烈調控。因此，大腦的持續精細化很可能會因早期生活壓力暴露的具體時間不同，而塑造不同的行為和發展軌跡。在嚙齒類動物中，出生時的發育狀態與人類有所不同。例如，嚙齒類動物在出生后的最初七天仍經歷神經發生、細胞遷移和程序性細胞死亡等關鍵過程，而在人類中，這些過程大多在出生前就已經完成。通過比較宏觀和微觀神經解剖結構的研究發現，嚙齒類動物出生后0至21天大致相當于人類的嬰兒期（約12個月）和兒童期（約2至11歲）。嚙齒類動物出生后的第一周對前腦結構（如前額葉皮層、海馬和杏仁核）中神經元分層組織的完成至關重要。這一過程表現為樹突棘形態從細長和未成熟的絲狀偽足轉變為粗短和蘑菇狀的成熟形態，并伴隨大腦皮層區域中GABA能傳遞的興奮/抑制活性轉換。在此期間，大腦還經歷了一波非神經細胞（如星形膠質細胞和小膠質細胞）的增殖，并伴有這些細胞特異性轉錄標記的動態表達，同時少突膠質細胞也從胚胎型向出生后類型轉變，從而促進髓鞘化的開始。此外，作為外周分子過濾器的血腦屏障也開始變得更加致密。下丘腦-垂體-腎上腺軸作為激活應激反應的關鍵系統，在出生至出生后第12天之間也經歷成熟過程。在此期間，基礎狀態下幾乎檢測不到與應激相關的激素，如皮質酮、促腎上腺皮質激素和促腎上腺皮質激素釋放激素，但在出生后第12天之后開始對急性應激產生反應。同時，下丘腦室旁核中應激相關基因的表達水平發生變化，并伴隨著下丘腦小膠質細胞與CRH反應神經元之間相互作用的增強。青春期是介于性成熟與成年之間的過渡階段，期間會發生重要的生理、激素和心理變化。此階段的特點是個體逐漸獲得復雜的認知和行為技能，包括風險行為、趨近-回避策略、抑制控制、對社會線索的敏感性以及社交重心從照料者向同齡人轉移。在人類中，青春期大約發生在11至19歲之間，大致對應嚙齒類動物出生后21至56天。根據特定的成熟轉變，嚙齒類動物的青春期又可分為早、中、晚三個階段。早期通常從出生后第21天斷奶開始，此時大腦已達到成人重量的約90%，并持續到約第32天；中期為第35至48天，標志著性成熟的開始；晚期則從第49天開始，此時嚙齒類動物達到成年體重并完成大腦皮層的髓鞘化高峰。在神經環路層面，大腦經歷了顯著的成熟變化，包括髓鞘化、突觸連接的精細調節和神經投射的重組。這些變化首先發生在皮層下邊緣系統區域，如杏仁核和伏隔核，隨后擴展到額葉和顳葉皮層，其中前額葉皮層成熟最晚。前額葉皮層在青春期早期到晚期之間經歷顯著的神經元結構重塑、突觸修剪和髓鞘化，具體表現為：腹側被蓋區多巴胺軸突支配增加、該區域多巴胺受體表達和敏感性的改變、向杏仁核和伏隔核等目標區域的軸突投射變化，以及髓鞘化的最終完成，這些變化共同增強了對情緒和認知過程的控制能力。

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圖二 ELS的不同嚙齒類動物模型

ELS的嚙齒類動物模型在理解其如何改變大腦發育并影響健康風險方面發揮了關鍵作用。目前最常見的模型包括母嬰分離（MS）、限制墊料與筑巢材料（LBN），或母體護理方式的變化。盡管將動物模型與人類復雜的經歷一一對應具有挑戰性，但特定行為結果的差異可能反映了人類對ELS反應的多樣性。因此，跨物種的大量研究對于識別由ELS引發的最穩定的神經生物學變化和精神健康軌跡至關重要。母嬰分離是一種針對依賴性強的物種（如人類和嚙齒類動物）的剝奪形式，該模型被用于研究HPA軸的發育。在該范式中，幼鼠每天被從母鼠身邊移除數小時，并在之后重新團聚。研究表明，當幼鼠被轉移到沒有母鼠氣味的新環境中時，其壓力水平更高。MS通常從出生后第2天開始，持續兩到三周，直到斷奶。一些研究還結合了提前斷奶作為額外的壓力源。另一種變體是在出生后第9天進行為期24小時的母體剝奪，這一時間點被認為是一個敏感窗口，會影響焦慮、抑郁樣行為以及獎賞系統功能。此外，MS不僅直接影響幼鼠，也可能因母鼠壓力增加而表現出不良的育兒行為。如果在分離期間提供替代幼崽，可以減輕這種負面影響。另一種模型是允許幼鼠留在母鼠身邊，但限制其墊料和筑巢材料。該方法通常實施于出生后第2至9天，實驗中會減少墊料量，并在上方放置金屬網，從而干擾母鼠的正常育兒行為。研究發現，這種做法會導致母鼠行為碎片化和不可預測，進而通過剝奪和不確定性兩個壓力維度影響幼鼠。LBN也會激活幼鼠的HPA軸，升高皮質酮水平，導致焦慮、抑郁和成癮樣行為及腦環路異常，但具體結果會因母鼠護理模式或物種需求的不同而有所差異。正如多種童年逆境（ACEs）會導致更差的人類結果一樣，研究也在動物模型中組合使用多種早期壓力源。例如，在出生后第10至20天經歷MS和LBN的小鼠在基線狀態下表現正常，但在成年后面對額外壓力時表現出更高的敏感性。相比之下，在出生后第2至12天經歷相同壓力的小鼠則與對照組無明顯差異。這種模型已被多個研究重復驗證，提示其可用于探索潛在干預手段以在疾病發生前恢復正常的應激敏感性和韌性。研究還利用大鼠母體護理行為的自然差異，來探討早期育兒環境對后代大腦發育和行為的影響。研究人員根據母鼠舔舐和梳理（LG）等觸覺刺激頻率，將其分為低、中、高護理組。早期研究發現，低LG與后代更強的應激反應和認知障礙相關。近期研究進一步聚焦于護理中的觸覺成分，強調其對后代發展的重要影響。青春期暴露于不同壓力源也被視為一種晚期形式的ELS。傳統用于成年動物的慢性社交挫敗壓力（CSDS）或慢性可變壓力（CVS）模型已應用于幼年小鼠。例如，在CSDS模型中，約出生后第28天的小鼠會反復遭受優勢鼠的攻擊，隨后通過社交互動測試評估其行為反應。那些與優勢鼠互動時間較長的小鼠被認為是具有韌性的，而互動較少的則被視為易感個體。在CVS模型中，小鼠每日接受不同且不可預測的壓力刺激，如束縛、強迫游泳或尾部電擊。這類模型通常從出生后第21天開始實施。韌性是一種主動過程，涉及保護機體免受壓力有害影響的行為和分子適應機制。傳統上，研究者常用快速行為測試，如強迫游泳測試、懸尾測試或糖水偏好測試來評估“抑郁樣”或“焦慮樣”表型。此外，高架十字迷宮、曠場測試和明暗箱測試也常用于測量焦慮樣行為。這些測試的結果高度依賴動物當時的狀態，可能受到測試環境因素的影響。

圖三 壓力韌性（抗壓能力）的行為測量指標

由于韌性意味著主動的行為反應和高階認知功能，而不僅僅是缺乏易感性，因此將“易感-韌性”分析擴展到更復雜、更高級的行為范式變得同樣重要，尤其是那些更容易與人類情況對應的行為任務。自從慢性社交挫敗壓力（CSDS）小鼠模型被廣泛使用以來，研究者可以根據動物在快速社交互動測試中的表現將其分為易感和韌性群體并進一步識別出一系列復雜行為以評估韌性是否能在不同情境中廣泛適用。事實上，社交互動測試的表現已被證明與其他復雜行為任務密切相關，這些任務更能反映人類中觀察到的核心韌性和認知特征。例如，研究中使用了操作箱和復雜迷宮等設備，編程實現自動分析，包括反轉學習、社會目標操作反應、概率獎勵任務、回避學習和社會目標位置偏好等。對某一動物歸類為哪種表型，可能取決于壓力處理的強度和持續時間、所觀察的行為終點以及評估時的發育階段。在這種背景下，迫切需要更復雜的行為范式來理解嚙齒類動物對早期生活壓力從適應良好到適應不良的整個反應譜系，并將其與特定的大腦環路直接聯系起來。一些研究顯示，在不同測試中結果并不一致，表明驅動韌性的個體差異難以明確識別。例如，有研究發現經歷母嬰分離或青春期CSDS的動物在糖水偏好方面與對照組相似，但在需要動機或決策的基于努力的任務中表現出對糖水獎勵的敏感性改變。這種差異體現在對低回報與高回報選項的選擇傾向或獲取獎勵所需付出的努力程度上，進一步說明對獎賞敏感性的多方面評估需要更自然、更復雜的測量方式。作者的研究發現，成年期暴露于CSDS的小鼠在社交互動與反轉學習或復雜決策之間存在顯著相關性。然而，最近的研究也表明，對青春期CSDS的韌性表現可能無法預測成年期的認知變化，且這種影響可能存在性別差異。例如，經歷青春期CSDS的雌性小鼠比雄性更具韌性，但在成年后，這些看似“韌性”的雌性個體反而表現出抑制控制能力的下降；而雄性小鼠無論青春期時是否表現為韌性，在成年后都出現了抑制控制障礙。雖然尚不清楚在青春期被歸為韌性的小鼠是否在成年后仍保持這一狀態但這些研究突出了進行縱向研究的重要性，以便追蹤ELS后行為變化的持續性，并結合更復雜的行為評估手段識別快速測試無法檢測到的細微變化。因此，需要更精確的方法來區分適應性應對機制與潛在的脆弱性特征。

圖四 壓力韌性與早期生活壓力易感性的腦環路機制

深入理解在ELS下，個體從易感到韌性的腦機制及其發展軌跡，為通過可塑性敏感窗口實施干預策略或開發增強韌性相關腦環路的治療方法提供了可能。在尋找這些機制的過程中，研究者重點關注了大腦的獎賞系統，該系統包括腹側被蓋區（VTA）投射到伏隔核（NAc）以及多個前腦結構（如前額葉皮層、杏仁核和海馬）的神經網絡，這些區域對ELS的影響高度敏感。

總結

當前壓力神經科學研究的一個主要目標是全面整合不同分析層面的研究發現，從分子適應到行為結果。盡管關于大腦對ELS適應機制的研究大多集中在易感性方面，但深入探索介導韌性發展軌跡的機制已成為迫切需求。對這些機制的更深入了解將為開發新的治療和診斷干預手段并最終改變應對當前社會心理健康危機的方式。

文章來源

https://www.nature.com/articles/s41386-025-02158-4