在疾病預(yù)防的戰(zhàn)場上，我們常常關(guān)注單個危險因素：吸煙致癌、高鹽飲食升血壓、缺乏運動導(dǎo)致肥胖……然而，現(xiàn)實世界中的健康威脅從不“單打獨斗”。當(dāng)吸煙遇上飲酒，當(dāng)空氣污染疊加遺傳易感性，當(dāng)熬夜撞上高壓力，這些危險因素的組合會產(chǎn)生怎樣的破壞力？是簡單的“1+1=2”，還是更具殺傷力的“1+1>2”？

揭示這種“聯(lián)合效應(yīng)”的奧秘，正是相加交互效應(yīng)分析（Interaction Analysis）的核心使命。今天，我們就來深入探討這一關(guān)鍵方法學(xué)。

一、為什么“聯(lián)合效應(yīng)”如此重要？

超越單一因素的視角

傳統(tǒng)研究中，常將危險因素孤立看待。例如研究吸煙對肺癌的影響時，盡量控制飲酒等因素。分析肥胖對糖尿病的作用時，調(diào)整年齡、性別等變量。

這種方法雖能識別單一因素作用，卻可能嚴(yán)重低估現(xiàn)實風(fēng)險：

（1）真實世界暴露的普遍性： 人們往往同時暴露于多種危險因素（如吸煙+飲酒、久坐+高脂飲食）。

（2）效應(yīng)修飾的可能性： 一個因素的存在可能改變另一個因素的作用強度或方向。例如，某種基因變異可能讓吸煙的致癌效應(yīng)倍增。

（3）精準(zhǔn)預(yù)防的靶點： 識別出存在強協(xié)同作用的因素組合，能為高危人群篩查和針對性干預(yù)提供關(guān)鍵依據(jù)（例如，對同時吸煙飲酒者進(jìn)行更密切的肝癌監(jiān)測）。

（4）機(jī)制探索的線索： 顯著的交互作用常提示背后存在復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制（如共享通路、級聯(lián)反應(yīng)），推動基礎(chǔ)研究。

忽視交互作用，可能導(dǎo)致：

• 低估多重暴露人群的真實疾病負(fù)擔(dān)。

• 錯失最有效的預(yù)防和干預(yù)時機(jī)。

• 對個體風(fēng)險的預(yù)測產(chǎn)生偏差。

二、頂刊都在使用的聯(lián)合效應(yīng)分析

方法—相加交互分析

相加交互效應(yīng)：兩個因素同時存在時，其聯(lián)合效應(yīng)導(dǎo)致的超額絕對風(fēng)險是否顯著大于各自單獨效應(yīng)導(dǎo)致的超額絕對風(fēng)險之和？

核心指標(biāo)：

• 協(xié)同指數(shù)SI (Synergy Index)：聯(lián)合暴露時的相對風(fēng)險是否大于兩單獨暴露相對風(fēng)險之和減1？SI = (RR11 - 1) / [(RR10 - 1) + (RR01 - 1)]。SI > 1 表示存在相加交互（協(xié)同）。
  

• 交互作用超額相對危險度RERI (Relative Excess Risk due to Interaction)：聯(lián)合暴露相對于無暴露的RR，超出基于相加模型預(yù)期RR的部分？ RERI = RR11 - RR10 - RR01 + 1。RERI > 0 表示存在相加交互（協(xié)同）。

• 歸因比AP (Attributable Proportion due to Interaction)：在聯(lián)合暴露組中，可歸因于交互作用的病例比例？ AP = RERI / RR11。AP > 0 表示存在相加交互（協(xié)同）。

公共衛(wèi)生意義：該模型直接反映在人群層面，同時消除兩個危險因素所能預(yù)防的額外病例數(shù)，這對資源分配更具指導(dǎo)意義。

三、實例解析

我們以南京醫(yī)科大學(xué)馬紅霞教授團(tuán)隊發(fā)表在Am J Respir Care Med（美國呼吸與重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)雜志， IF=19.3）的一項探究“空氣污染、遺傳易感性和肺癌風(fēng)險”研究為例，舉例說明相加交互效應(yīng)模型在評估兩種危險因素聯(lián)合效應(yīng)中的研究。

研究設(shè)計：基于英國生物銀行（UK Biobank）隊列，系統(tǒng)評估長期空氣污染暴露與遺傳易感性的加性交互作用對肺癌風(fēng)險的影響。通過結(jié)合空氣污染暴露數(shù)據(jù)、肺癌相關(guān)多基因風(fēng)險評分（PRS）評分及前瞻性隨訪，闡明空氣污染是否增強遺傳風(fēng)險人群的肺癌易感性，為精準(zhǔn)預(yù)防和公共衛(wèi)生政策制定提供依據(jù)。

步驟1：分析空氣污染與肺癌風(fēng)險的獨立關(guān)聯(lián)（Cox比例風(fēng)險模型）

結(jié)果解讀：長期暴露于PM2.5（每增加5 μg/m3 HR=1.63，95%CI: 1.33–2.01）、PM??（每增加10 μg/m3 HR=1.53，95%CI: 1.20–1.96）、NO?（每增加10 μg/m3 HR=1.10，95%CI: 1.05–1.15）和NO?（每增加20 μg/m3 HR=1.13，95%CI: 1.07–1.18）與肺癌風(fēng)險顯著相關(guān)，且呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。

步驟2：分析多基因風(fēng)險評分（PRS）與肺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)（Cox比例風(fēng)險模型）

結(jié)果解讀：高遺傳風(fēng)險組的肺癌風(fēng)險比低風(fēng)險組顯著增加54%（PM數(shù)據(jù)集：HR=1.54，95%CI: 1.37–1.74）和50%（NO?數(shù)據(jù)集：HR=1.50，95%CI: 1.34–1.67）。PRS的分布與肺癌事件呈顯著趨勢（P<0.001），且調(diào)整空氣污染物后結(jié)果未顯著變化，表明遺傳風(fēng)險獨立于環(huán)境因素。

步驟3：分析空氣污染與遺傳風(fēng)險的聯(lián)合效應(yīng)（亞組分析和相加交互效應(yīng)分析）

（1）不同基因易感性人群中空氣污染與肺癌風(fēng)險的亞組分析

結(jié)果解讀：高空氣污染暴露與高遺傳風(fēng)險人群的肺癌風(fēng)險最高（PM?.?：HR=1.71，95%CI: 1.45–2.02；PM??：HR=1.77，95%CI: 1.50–2.10；NO?：HR=1.77，95%CI: 1.42–2.22；NO?：HR=1.67，95%CI: 1.43–1.95）。肺癌風(fēng)險隨遺傳和污染暴露水平的升高呈劑量遞增趨勢，提示二者存在協(xié)同作用。

（2）空氣污染與遺傳易感性對肺癌風(fēng)險的相加交互作用分析

結(jié)果解讀：PM?.?、NO?和NO?與PRS存在顯著加性交互作用。例如，以PM?.?與高PRS的交互作用分析中，以低PM2.5和低遺傳易感性人群為對照組，同時暴露于高濃度PM2.5和高PRS評分可導(dǎo)致37%的相對超額風(fēng)險（RERI=0.37，95% CI: 0.24–0.49），21%的肺癌風(fēng)險可歸因于高濃度PM2.5和高PRS評分之間的協(xié)同作用本身，而不僅僅是兩者獨立作用的簡單相加（AP=0.21，95%CI: 0.14–0.29）。

創(chuàng)新性分析：

• 研究整合大規(guī)模前瞻性隊列數(shù)據(jù)與多基因風(fēng)險評分，系統(tǒng)探討了空氣污染與遺傳因素對肺癌風(fēng)險的獨立及聯(lián)合效應(yīng)，填補了環(huán)境與遺傳交互作用領(lǐng)域的空白。

• 首次量化了空氣污染物（如PM2.5、NO?）與遺傳易感性的加性交互作用，揭示高空氣污染與高遺傳風(fēng)險在導(dǎo)致肺癌方面具有“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。

• 研究提示采取干預(yù)措施降低肺癌高遺傳風(fēng)險人群的空氣污染暴露對于降低肺癌風(fēng)險具有極高的成本效益。

四、結(jié)語

疾病的發(fā)生發(fā)展，是遺傳、環(huán)境、生活方式等多重因素交織作用的結(jié)果。交互分析為我們提供了一把鑰匙，用以解鎖危險因素之間復(fù)雜的“共謀”關(guān)系，特別是揭示那些導(dǎo)致風(fēng)險急劇放大的“致命組合”。

通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貞?yīng)用相加交互分析框架，計算RERI、AP、SI等核心指標(biāo)，我們能夠：

• 更精準(zhǔn)地識別高危人群：鎖定那些暴露于具有強協(xié)同作用危險因素組合的個體。

• 更深刻地理解疾病機(jī)制：為探索生物學(xué)上的交互作用通路提供線索。

• 更有效地配置公共衛(wèi)生資源：優(yōu)先干預(yù)那些能帶來最大人群健康收益（即可預(yù)防最多病例）的因素組合。

本期主要介紹了使用相加交互效應(yīng)分析，識別兩種危險因素共同暴露對某一健康結(jié)局的聯(lián)合效應(yīng)，探究識別疾病風(fēng)險的“1+1>2”效應(yīng)的基礎(chǔ)理論知識。下一篇我們將手把手演示如何使用R軟件實現(xiàn)相加交互效應(yīng)分析。