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系統性硬化癥（Systemic sclerosis，SSc）是一種以血管異常、免疫活化和進行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫性疾病，其臨床治療長期面臨藥效局限、纖維化不可逆及疾病異質性高等挑戰。彌漫性皮膚系統性硬化癥（dcSSc）患者尤為棘手，常規藥物療效有限且預后差。

盡管自體造血干細胞移植（HSCT）或CAR-T細胞療法在部分難治性病例中取得初步進展，但其應用仍受限于高毒性反應（如細胞因子釋放綜合征CRS、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征ICANS）、個體化制備的復雜性及生產標準化難題，難以在更廣泛的自身免疫疾病人群中推廣。

來源：Cell

6月24日，Cell雜志發表了啟函生物開發的誘導多能干細胞（iPSC）來源的通用型雙靶點CAR-NK細胞產品（QN-139b）與上海長征醫院臨床團隊合作，在治療難治性系統性硬化癥方面取得的突破性臨床成果。這標志著全球首個iPSC來源的免疫細胞療法在治療自身免疫性疾病領域實現重要突破，彰顯了啟函生物在“現貨型”細胞療法治療自身免疫病領域的全球領先技術優勢。

圖1. QN-139b研究流程示意圖

QN-139b是一種通過同時靶向CD19和BCMA，來清除致病性B細胞和漿細胞的現貨型細胞產品。

在基因編輯策略上，研究人員對細胞進行了精準改造：敲入6個基因（HLA-E、tEGFR、HLA-G、IL-2RF、aCD19-CAR、aBCMA-CAR）并敲除3個基因（B2M、CIITA、CD16）。為確保安全性，研究采用了非剪切型基因編輯工具以避免基因組重排，將轉基因定點插入基因組的“safe harbor”位點，并使用經過測序驗證的單克隆干細胞進行分化擴增，最大限度降低基因組毒性風險。

在產品設計中，研究人員引入tEGFR作為安全開關，并創新性地敲除CD16分子，以降低NK細胞可能加重自身免疫性疾病的風險。同時，通過整合自主知識產權的NK細胞存續元件并降低免疫原性，顯著增強了QN-139b在患者體內的擴增能力和治療效果。

圖2. 細胞制備流程

臨床試驗中，一例36歲、有近20年病史的難治性系統性硬化癥患者于2024年8月4日首次接受了QN-139b治療，治療劑量為6×108個細胞，分四次給藥（第0、3、7、10天）。

經過6個月隨訪，QN-139b展現出良好的整體安全性，患者未報告特殊不適。臨床評估顯示，患者自覺癥狀明顯改善，客觀指標顯著好轉：自身抗體水平顯著下降、補體恢復正常、改良Rodnan皮膚評分（mRSS）顯著降低、美國風濕病學會聯合狼瘡研究組復合反應指數（ACR-CRISS）明顯改善。

圖3. dcSSc患者在用藥后的臨床效果

外周血單細胞分析及蛋白組學分析證實，QN-139b成功清除了患者的病理性B細胞，有效抑制了炎癥和纖維化進程，清除了受累皮膚中的浸潤淋巴細胞，并促進了皮膚微血管重構。這些結果表明，QN-139b成功誘導患者實現了免疫重置。

圖4. dcSSc患者在用藥前后免疫細胞變化

綜上所述，啟函生物開發的這款現貨型CD19/BCMA雙靶點iPSC-CAR-NK細胞產品QN-139b在難治性系統性硬化癥患者中表現出極低的毒性，不僅逆轉了皮膚纖維化、恢復了皮膚和血管結構，還顯著減少了自身抗體、清除了病理性B細胞，并成功誘導了免疫重置，展現出巨大的治療潛力。

專家訪談

啟函生物 創始人兼首席執行官

楊璐菡 博士

楊璐菡博士，2008年本科雙學位畢業于北京大學生命科學學院和心理系，2013年博士畢業于哈佛大學醫學院，師從著名遺傳學家 George Church 教授。2015 年作為創始人在美國創辦生物科技公司 eGenesis 并兼任首席科學官，致力于將異種器官移植帶向臨床應用。2017 年回國在杭州創立啟函生物，全職擔任首席執行官。楊璐菡博士是基因編輯技術CRISPR-Cas9的共同發明人，在基因編輯和異種器官移植領域取得了眾多開創性的研究成果，專注于推動基因編輯技術的通量化和廣泛應用。同時，楊博士在世界范圍內有 238 項正在申請的專利，其中已授權生物科技領域專利 144 項，涵蓋了基因編輯、細胞治療和異種器官等多個尖端領域。

醫藥魔方Pro：QN-139b是全球首個用于治療自身免疫性疾病的iPSC來源的雙靶點CAR-NK細胞療法，您認為其最大的科學突破是什么？

楊璐菡博士：QN-139b最大的突破有三個方面：

1）這是目前為止現貨型細胞產品中第一個針對雙靶點的產品，能夠同時清除有害的B細胞和漿細胞。

2）NK細胞的擴增是有限的，且易被排斥。因此，我們需要對該產品進行一些設計，以盡可能延長NK細胞的存活時間，例如采用低免疫原性和續存元件等。

3）盡管大家普遍認為NK細胞是安全的，但經過多次編輯后，是否會存在腫瘤形成的風險以及NK細胞本身的風險仍需關注。我們在基因編輯中修改了9個基因，均為單克隆，并使用了deaminase（脫氨酶）和safe harbor（安全港）技術來確保安全性。通過對ADCC元件的設計，我們使其能夠按照預期發揮功能，既提高了安全性，又增強了靶向藥效。

醫藥魔方Pro：為何QN-139b的首個適應癥選擇系統性硬化癥（硬皮病）這一自身免疫性疾病？

楊璐菡博士：自身免疫性疾病種類繁多，硬皮病是一個非常復雜且未被充分滿足臨床需求的領域，近十年來沒有出現新的藥物。人們常常將其視為上帝所詛咒的疾病，我們對此次突破感到非常高興。

醫藥魔方Pro：相比自體CAR-T和TCE，通用現貨型細胞療法有哪些潛在優勢？

楊璐菡博士：現在大家都看到免疫重置能夠讓自身免疫性疾病患者長期緩解而無需服藥，無論是自體CAR-T、通用現貨型細胞療法，還是CD3和CD19雙抗或多抗，都在朝這個方向努力。通用現貨型細胞的優點在于制作成本低，而且作為細胞，它在組織中深度清除壞細胞方面具有優勢。缺點是仍然可能被排斥，免疫重置是否能讓通用型細胞產生長期效果還有待觀察。但我們相信最終會有不同的治療模式來服務患者。

醫藥魔方Pro：目前全球多家企業布局現貨型細胞治療自身免疫性疾病賽道，啟函生物的技術平臺有何差異點及獨特優勢？

楊璐菡博士：啟函生物在技術、科學和臨床管線方面具有以下優勢：

1）技術：現貨型細胞需要對多個基因進行修改，這些修改還必須符合監管部門對藥物開發的基本要求，并具備商業化可重復性的原則。我們不僅能夠修改9個基因，還與中國和美國的監管機構進行了深入交流。希望不久的將來，大家能看到我們臨床申報的相關消息。

2）科學：現貨型細胞的關鍵在于如何抵抗排異反應。公司從異種器官移植開始，到NK細胞，再到T細胞，系統性地探索了上百個基因，并建立了一個獨特的猴子研發平臺，以幫助我們理解排異反應以及哪些基因編輯可以抵抗排異，從而更好地服務患者。

3）臨床管線：我們在難治性系統性硬化癥方面看到了積極的信號，同時還有其他管線在同步推進，例如在系統性紅斑狼瘡、溶血性貧血、重癥肌無力等疾病上也會陸續取得一些突破。

醫藥魔方Pro：除QN-139b外，啟函生物還有哪些代表性管線，能否簡單介紹一下？

楊璐菡博士：啟函的愿景是創造一個讓細胞和器官治療普及到每位患者的世界。我們除了干細胞來源的NK細胞，還有干細胞來源的T細胞，以及通用型CAR-T細胞產品。公司目前有3個通用型CAR-T細胞產品在臨床測試中，已經獲得了一些積極的信號。

細胞治療的理想狀態是希望能夠實現不清淋，目前我們正在準備第二代通用型CAR-T細胞產品，并在猴子模型中探索出了一些不清淋的策略。公司下一個階段的重點是探索如何將這些策略安全有效地應用于臨床。

醫藥魔方Pro：未來3-5年，通用現貨型細胞療法最值得期待的突破點有哪些？啟函生物在管線推進方面制定了怎樣的目標？

楊璐菡博士：我認為，通用現貨型細胞能夠從根本上解決細胞治療的商業化問題。目前的瓶頸在于如何編輯細胞，使其能夠存活足夠長的時間，以便有效殺死體內的病理性靶細胞。我們相信，自身免疫性疾病將是通用現貨型細胞的重要突破口。因為治療這類疾病，可能不需要通用型細胞的長期存在，只需在短時間內具備一定的存活和擴增能力，就能清除血液和淋巴組織中的病理性B細胞和漿細胞，從而實現患者的免疫重置，類似于計算機重啟，最終在不需要藥物的情況下獲得長期緩解甚至治愈。

在未來的3到5年內，我們希望能夠盡快將公司研發的一些優秀產品進行全球申報，并在臨床上應用于患者。目前我們已經在臨床上看到了一些積極的數據，也希望能夠拓寬適應癥，服務更多的患者。

參考資料：

Xiaobing Wang et al. An iPSC-derived CD19/BCMA CAR-NK therapy in a patient with systemic sclerosis. Cell（2025）

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00625-7

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