不圓 西風(fēng) 發(fā)自 凹非寺
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一張腦圖，就能看出你老得快不快！

有人年到八十思維活躍健步如飛，有人年紀(jì)輕輕就記憶力衰退（別罵了），真實(shí)年齡似乎并不能反映衰老水平。

最近，一項(xiàng)來自Nature子刊的研究不看你的身份證年齡，而看“腦年齡”。

研究團(tuán)隊(duì)整出了個(gè)叫DunedinPACNI的新指標(biāo)，這項(xiàng)指標(biāo)數(shù)值越高，就越預(yù)示了這個(gè)人可能要向著腦瓜子變遲鈍、記性咔咔掉，甚至腦萎縮、患癡呆的方向發(fā)展了。

通過多維度實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)證實(shí)了DunedinPACNI的有效性。

哈佛醫(yī)學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家Mahdi Moqri評(píng)價(jià)道：

• 雖然現(xiàn)在用于臨床還早，但這項(xiàng)技術(shù)比傳統(tǒng)的血液檢測(cè)方法更有優(yōu)勢(shì)。大腦影像能直接反映結(jié)構(gòu)性的變化，而血液指標(biāo)可能捕捉不到這些細(xì)節(jié)。

目前，DunedinPACNI算法已開源，任何研究人員都可以從自己的MRI數(shù)據(jù)中生成分?jǐn)?shù)。

或許該方法可以幫助大家更好地檢測(cè)自身身體狀況，合理調(diào)整生活方式。

衰老速度是怎么算出來的？

這項(xiàng)最新研究建立在著名的Dunedin研究之上。

Dunedin研究追蹤了1037位出生于1972年4月1日至1973年3月31日的人從出生以來的生活過程。每隔幾年，Dunedin研究的研究人員就會(huì)尋找參與者測(cè)血壓、體重指數(shù)、血糖、膽固醇、肺腎功能等指標(biāo)的變化 ，甚至連牙齦萎縮和蛀牙都會(huì)記錄。

而最新研究，利用了這些參與者在26歲、32歲、38歲和45歲四個(gè)時(shí)間點(diǎn)被反復(fù)測(cè)量的19項(xiàng)多系統(tǒng)生理衰老生物標(biāo)志物，計(jì)算了這些生物標(biāo)記物在二十年間的平均下降趨勢(shì)。

由此，將生物衰老這一理論概念量化為了一個(gè)具體的測(cè)量指標(biāo)，即“衰老速度”（Pace of Aging）。

如下圖a所示，橫軸為年齡，縱軸為生物標(biāo)志物的平均得分，體現(xiàn)了這些指標(biāo)隨年齡增長(zhǎng)的衰退趨勢(shì)。三條虛線示例三種衰老速度：“慢”（衰退平緩）、“平均”（中等衰退）、“快”（快速衰退）。

而圖b用顏色深淺展示了Dunedin研究參與者45歲時(shí)“衰老速度”的分布，紅色代表衰老更快的人，藍(lán)色代表衰老更慢的人，直觀呈現(xiàn)人群中衰老速度的個(gè)體差異。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步訓(xùn)練了一個(gè)彈性網(wǎng)絡(luò)（ElasticNet）回歸模型來預(yù)測(cè)縱向衰老速度，最終形成了DunedinPACNI這一新型生物標(biāo)記物。

具體來看建模過程，研究者選取了860名Dunedin研究參與者在45歲時(shí)的T1加權(quán)腦MRI（核磁共振成像）數(shù)據(jù)，利用FreeSurfer等專業(yè)影像分析軟件，提取了315項(xiàng)結(jié)構(gòu)性特征，包括大腦皮層厚度、表面積、灰質(zhì)體積、灰白質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度比以及腦室體積等。

之后，他們采用彈性網(wǎng)絡(luò)回歸（Elastic Net Regression）建模方法（這是一種既能處理高維度數(shù)據(jù)，又能自動(dòng)篩選特征、抑制過擬合的技術(shù)），通過十折交叉驗(yàn)證，不斷優(yōu)化模型參數(shù)。

最終從315項(xiàng)原始腦部指標(biāo)中篩選出99項(xiàng)對(duì)生理衰老速度預(yù)測(cè)最有貢獻(xiàn)的結(jié)構(gòu)性特征，并將這些特征的加權(quán)系數(shù)固化為DunedinPACNI的最終模型。

團(tuán)隊(duì)通過大量訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的劃分實(shí)驗(yàn)，持續(xù)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ驮跇颖緝?nèi)外的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

訓(xùn)練完成后，DunedinPACNI便能夠僅憑一次T1腦MRI掃描，通過內(nèi)置的回歸加權(quán)算法輸出個(gè)體的相對(duì)生物衰老速度，實(shí)現(xiàn)從“結(jié)構(gòu)性腦影像”到“全身縱向生物衰老速度”的預(yù)測(cè)。

多維度驗(yàn)證方法有效

為了評(píng)估DunedinPACNI的可靠性，研究人員將DunedinPACNI評(píng)分和與Dunedin研究數(shù)據(jù)集中的縱向衰老速度（Pace of Aging）相關(guān)聯(lián)。

結(jié)果顯示，DunedinPACNI與縱向衰老速度的樣本內(nèi)相關(guān)性為r=0.60，交叉驗(yàn)證分析得到的平均相關(guān)性為r=0.42，這一預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性與新一代表觀遺傳衰老生物標(biāo)志物的表現(xiàn)相當(dāng)。

而在參與測(cè)量的15項(xiàng)指標(biāo)中，DunedinPACNI的效應(yīng)量有12項(xiàng)落在縱向衰老速度的95%置信區(qū)間內(nèi)，表明了DunedinPACNI和縱向衰老速度的內(nèi)部相關(guān)性。

將指標(biāo)與衰老的表型相關(guān)聯(lián)，在Dunedin研究中，DunedinPACNI評(píng)分更高的成員平衡能力更差，步態(tài)更慢，下肢和上肢力量更弱，協(xié)調(diào)性更差；他們被報(bào)告的健康狀況更差、身體限制更多；認(rèn)知功能測(cè)試表現(xiàn)更差；經(jīng)歷更大的童年至成年期認(rèn)知衰退；看起來更年長(zhǎng)。

這些結(jié)果均表明了DunedinPACNI能夠準(zhǔn)確估計(jì)Dunedin研究數(shù)據(jù)集中的縱向衰老速度。

采用Haufe變換，通過計(jì)算各腦區(qū)指標(biāo)與衰老速度的協(xié)方差來估計(jì)特征重要性評(píng)分，從神經(jīng)生物學(xué)的角度來看，DunedinPACNI評(píng)分與皮質(zhì)變薄、水分降低、腦室擴(kuò)大等典型衰老模式相關(guān)。

這些結(jié)構(gòu)特征既符合正常腦老化的MRI表現(xiàn)，也與神經(jīng)退行性疾病的影像特征存在重疊，表明DunedinPACNI評(píng)分結(jié)果至少部分反映了典型的大腦衰老模式。

此外，使用HCP測(cè)試-重測(cè)MRI數(shù)據(jù)（n=45）來評(píng)估DunedinPACNI的重測(cè)信度，展現(xiàn)了優(yōu)越的可靠性（ICC=0.94，95%CI=0.89-0.97）。

在驗(yàn)證了內(nèi)部效度和重測(cè)信度后，研究人員還試圖檢驗(yàn)DunedinPACNI是否能夠推廣到新的數(shù)據(jù)集以檢測(cè)與衰老相關(guān)的結(jié)果。

在ADNI和UKB中測(cè)試DunedinPACNI評(píng)分與認(rèn)知障礙和認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)。

結(jié)果顯示，在ADNI中，DunedinPACNI評(píng)分較高參與者，在用于篩查癡呆癥的心理狀態(tài)檢查、記憶力測(cè)試、心理運(yùn)動(dòng)速度和執(zhí)行功能測(cè)試中表現(xiàn)出更大的障礙（上圖a）；類似的，在UKB中，DunedinPACNI評(píng)分較高的參與者在執(zhí)行功能和心理運(yùn)動(dòng)速度測(cè)試中的表現(xiàn)也更差（上圖b）。

接著測(cè)試DunedinPACNI能否在ADNI中區(qū)分正常與臨床受損的認(rèn)知功能。

結(jié)果顯示輕度認(rèn)知障礙（MCI）患者的DunedinPACNI評(píng)分比認(rèn)知正常（CN）患者更高；癡呆癥患者的DunedinPACNI評(píng)分比MCI患者和CN患者都高。

為進(jìn)一步驗(yàn)證DunedinPACNI能否預(yù)測(cè)認(rèn)知正常者的未來認(rèn)知衰退，研究人員還隨訪了ADNI研究中624名首次掃描時(shí)認(rèn)知正常的參與者，其中112人在長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪期內(nèi)進(jìn)展為MCI或癡呆。

分析結(jié)果顯示，基線DunedinPACNI評(píng)分更高的CN參與者不僅更容易發(fā)展為MCI或癡呆，且進(jìn)展時(shí)間更早（HR=1.49，P=0.005，95%CI=1.12-1.97），這意味著基線評(píng)分前10%的個(gè)體相比平均水平參與者，發(fā)生MCI或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了61%。

在701名首次掃描時(shí)診斷為MCI的參與者中進(jìn)行類似分析，其中271人在隨訪期內(nèi)進(jìn)展為癡呆。

分析結(jié)果同樣表明，基線DunedinPACNI評(píng)分更高的MCI患者更易轉(zhuǎn)化為癡呆（HR=1.44，P<0.001，95%CI=1.26-1.65）。即使控制APOE ε4等位基因數(shù)量（散發(fā)性晚發(fā)型阿爾茨海默病的明確遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子）后，效應(yīng)量仍保持穩(wěn)定。

上述結(jié)果證明DunedinPACNI具有預(yù)測(cè)未來認(rèn)知衰退和癡呆的可行性。

作為評(píng)估個(gè)體衰老速度的指標(biāo)，DunedinPACNI應(yīng)該能夠反映大腦退化的縱向軌跡。

研究分析了來自ADNI隊(duì)列的1302名參與者和UKB隊(duì)列的4601名參與者的海馬體萎縮軌跡。結(jié)果顯示，基線DunedinPACNI評(píng)分更高的參與者在ADNI和UKB隊(duì)列中均表現(xiàn)出加速的海馬體萎縮，這一發(fā)現(xiàn)在控制APOE ε4等位基因數(shù)量后仍然成立。

表明DunedinPACNI評(píng)分具有預(yù)測(cè)海馬體加速萎縮的能力。

作為一種從多個(gè)生物標(biāo)志物的縱向評(píng)估中得出的衰老指標(biāo)，DunedinPACNI還應(yīng)該能夠捕捉到所有器官系統(tǒng)健康下降的情況，而不僅僅是大腦。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員使用UKB將DunedinPACNI評(píng)分映射到虛弱、主觀整體健康狀況、新發(fā)與衰老相關(guān)的慢性疾病以及全因死亡率等指標(biāo)上。

結(jié)果顯示，DunedinPACNI評(píng)分更高的參與者的弗里德脆弱性指數(shù)（與年齡相關(guān)的能力儲(chǔ)備和功能下降相關(guān)的常見壓力源的脆弱程度）更高，并自我報(bào)告了較差的整體健康狀況，這些關(guān)聯(lián)并非由早期認(rèn)知衰退或AD（阿爾茨海默?。┑母哌z傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體驅(qū)動(dòng)。

患有與年齡相關(guān)的慢性疾病的參與者，DunedinPACNI 評(píng)分比沒有患病的參與者更高，患有兩種或兩種以上慢性疾病終生患病率的參與者的DunedinPACNI評(píng)分比僅患有一種慢性疾病的參與者更高。

在掃描后（即基線）的最大隨訪期間9.7年內(nèi)，共有827名UKB參與者報(bào)告至少有一種與衰老相關(guān)的慢性病新診斷，與同時(shí)期的關(guān)聯(lián)性一致，基線時(shí)DunedinPACNI評(píng)分較高的健康參與者在后期更可能被診斷為慢性衰老相關(guān)疾病，前10%的參與者與平均水平相比，患慢性病的風(fēng)險(xiǎn)增加了18%或更多。

鑒于慢性衰老相關(guān)疾病人群的死亡率上升，研究人員還探究了基線DunedinPACNI評(píng)分是否預(yù)測(cè)全因死亡率，結(jié)果顯示，基線 DunedinPACNI評(píng)分較高的UKB參與者去世更早，處于前10%的參與者與平均水平相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)至少高41%，這些關(guān)聯(lián)并非由早期認(rèn)知衰退或AD的高遺傳風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體驅(qū)動(dòng)。

綜合來看，這些發(fā)現(xiàn)表明DunedinPACNI可用于評(píng)估整體健康狀況，并評(píng)估未來慢性疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

更多詳情，感興趣的童鞋可以查看原論文。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00897-z
GitHub：https://github.com/etw11/DunedinPACNI

參考鏈接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-025-02086-9
[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250702074312.htm