Sarah Maffé?s for Noema Magazine

作者

斯科特·F. 吉爾伯特

Scott F. Gilbert

斯沃斯莫爾學院生物學系教授

揚·薩普

Jan Sapp

約克大學生物學系教授

阿爾弗雷德 ·I. 陶伯

Alfred I. Tauber

波士頓大學哲學系教授

譯者

楊軍潔

北京大學哲學系博士研究生

專業是科學技術哲學，學術興趣在于生命科學與醫學的哲學、倫理、歷史與社會研究。

導語

在遺傳學、免疫學、進化生物學、發育生物學、解剖學和生理學的研究中，“生物學個體”（biological individual）是一個非常重要的概念。在這些生物學的分支學科中，每個學科都分別給個體性下了一個獨特的定義。從歷史上看，這種現象也為我們整合新數據的工作提供了概念的語境。在過去的十年中，核酸分析，特別是基因組測序和高通量RNA技術，使我們發現了動物、植物與共生微生物之間存在著重要的相互作用。這些發現打破了過去我們一直認為的生物學個體邊界的刻畫方式，并對這些學科中給出的關于個體的定義提出了挑戰。根據解剖學或生理學上的標準，動物不能被視為個體，因為動物體內存在著共生體（symbionts），它們能使動物完成代謝路徑，并服務于動物的其他生理功能。同樣，這些新研究也表明，如果沒有共生體，動物的發育將是不完整的。共生體也參與了基因遺傳的第二種模式，即為自然選擇提供可受自然選擇的遺傳變異。免疫系統在一定程度上也是在與共生體對話的過程中發展起來的，并由此形成了一種將微生物融入動物細胞群落的機制。而“共生總體”（holobiont），指的是多細胞真核生物及其持久性共生體群落所組成的整體，這應該作為解剖學、發育生物學、生理學、免疫學和進化生物學中的一個重要單位。意識到這點，能幫助我們開辟新的研究路徑，并幫助我們從概念上挑戰迄今為止各種生物學分支學科對生命實體的刻畫方式。

近代早期出現了“獨立公民”這一概念；與之相對應，自主個體主體（autonomous individual agent）的概念也構建起了生物學的框架，這一框架下的生物學圍繞著微粒相互作用下的生命實體展開研究（Taylor 1989）。解剖學、生理學和發育生物學中的各種標準完全是從個體的角度設定的，達爾文的生命觀也將競爭的單位確定為具有共同祖先的個體集合。隨著人們逐漸理解植物和動物都是由活的“細胞”構成的，一個整合了生理過程和解剖單位的生物學新方向迅速發展起來，但這些細胞仍然被理解為一種能構建和維持單一生物體的主體，而單一生物體反過來又需要維持細胞的自主性和完整性。直到19世紀下半葉生態學的出現，有機系統補充了生命科學中基于個體的概念，而有機系統則由處于合作和競爭關系中的個體所組成。

生態學也發展出了很多關于個體與系統的復雜表述，在這些表述中，技術成為刻畫生命過程的重要部分。我們只能感知技術所能觸及到的那部分自然。同樣，我們關于自然的理論也受到了技術的高度限制，技術決定了我們能夠觀察到哪些東西。但是，理論和技術是相互作用的：我們構建那些我們認為非常重要的技術，這些技術能幫助我們從特定的角度研究自然。例如，顯微鏡的發展向我們揭示了細菌、原生生物和真菌所處的微生物世界，而我們過去對這一世界一無所知；這種儀器的發展進一步幫助我們發現了亞細胞器、病毒和大分子。聚合酶鏈反應、高通量RNA分析和下一代測序等新技術的出現，大大改變了我們關于地球生物圈的概念。這些技術不僅給我們揭示了一個更具多樣性的微生物世界，而這種多樣性的程度遠遠超乎我們之前的想象。此外，這些技術還讓我們認識到了一個充滿著復雜和混合關系的世界——這些關系不僅存在于微生物之間，也存在于微觀生命和宏觀生命之間（Gordon 2012）。這些發現深刻地挑戰了過去人們所普遍接受的“個體”觀。共生正在成為當代生物學中的一個核心原則，并且正在取代“個體性”的本質主義概念。共生概念與更宏大的系統方法相契合，而這種方法正在把生命科學推向不同的發展方向。這些發現引導我們走向對自我/非我、主體/客體二分法的超越，而這種二分法正是西方思想的典型特征（Tauber 2008a,b）。

這種重新定位的工作在微生物學或植物學領域并不鮮見。在原生生物的世界里，存在著大量的遺傳共生現象，即獲得性共生體的遺傳現象。在微生物的世界里，你完全可以從字面上去理解“人如其食”（you are what you eat）這個俗語。在植物學中，根瘤菌（rhizobia）、菌根（mycorrhizae）和內吞真菌（endocytic fungae）的發現挑戰了自主個體（autonomous individual）這一概念。盡管如此，由于微生物共生體在動物進化中發揮的作用難以得到考察，因此動物學家們在很長一段時間內都對生物體持一種更為個體主義的觀點（Sapp 1994，2002，2009）。我們在這里想要向各位讀者報告的是，在動物科學中我們發現了動物也是許多物種共同生活、發展和進化的復合體。整個動物界中普遍存在著共生關系，這一發現從根本上改變了孤立的個體性這一經典概念，物種之間的互動關系模糊了生物體的邊界，也模糊了關于同一性的基本概念。

我們希望通過這篇綜述達到的目的是：概述那些能夠證明動物是多個物種共同生活的共生復合體的數據；說明徹底的共生觀點如何開辟了重要的研究領域，提供關于生物體的全新概念，并探討這些新證據對生物學、醫學和生物多樣性保護的意義。

個體性的標準

如果共生現象被視為通則而不是例外，生物學將會是什么樣的？如果物種之間的密切合作是進化的一個基本特征，哪些科學問題會變得至關重要？這將如何改變我們對生命的看法？如果所有的生物都是嵌合體，真正的單基因個體并不存在，那么“個體選擇”（individual selection）究竟意味著什么？

“個體”一詞在生物學中有許多種用法——可以從解剖學、胚胎學、生理學、免疫學、遺傳學或進化生物學等方面定義個體（參見Geddes and Mitchell 1911；Clarke 2010；Nyhart and Lidgard 2011）。然而，這些概念并不完全是相互獨立的。而這些關于個體的定義表達得也并不十分清楚。事實上，即使在今天的生物學中，我們也沒有一個定義去說明是什么構成了個體生物體。不過，這些定義都蘊含著基因組個體性這一共同信條，事實上這些不同學科中關于個體的定義也都起源于這個共同信條。這個信條就是：一個基因組，一個生物體。因此，所有關于個體的經典概念，都可以被普遍存在的共生現象這一證據所質疑。

解剖學的

個體性

在解剖學上，動物個體被認為是一個結構化的整體。然而，來自聚合酶鏈式反應（PCR）的研究結果顯示，動物與許多細菌和其他微生物“物種”共享細胞和身體。在一些海綿中，其生物體體積的近40%是由細菌所組成的，而這些細菌在宿主的代謝中作出了顯著的貢獻（Taylor et al. 2007）。藻類共生體，即共生藻（Symbiodinium），為其宿主珊瑚提供的所需營養物質高達60%（這里使用的術語“宿主”是從傳統意義上講的，指的是“共生體”所在的那個較大的真核多細胞生物）。當很長一段時間內海面的溫度持續上升，這種共生體就會受到破壞，珊瑚就會被“漂白”。它們會因為失去了藻類共生體而死亡。類似地，我們稱為奶牛的實體是一種具有復雜腸道共生體生態系統的生物體，它們的腸道里充滿著由纖維素消化細菌、纖毛原生生物和厭氧真菌所組成的多樣群落，這一生態系統能提供給我們關于奶牛解剖結構的一些信息，確定奶牛在植物消化方面的生理學機制。這一生態系統還能調節奶牛的行為，并會最終決定這一物種的進化方向（Kamra 2005）。

除了遠古時期出現的線粒體共生現象這一遺跡之外，成千上萬的細菌“物種”（本身也都是基因復合體）與我們自己的真核細胞密切相關。據估計，構成我們身體的所有細胞中，有90%的細胞是細菌（B?ckhed et al. 2005；Ley et al. 2006），這一事實顛覆了我們從解剖學角度對個體同一性的簡單理解。宏基因組測序（Qin et al. 2010）的結果已經表明，每個人的腸道都與超過150種細菌建立了持久的伙伴關系，在人類的腸道微生物群中存在著大約1000個主要細菌群。這個共生宏基因組包含的基因組數量大約是人類真核細胞基因組的150倍，還不包括存在于人類呼吸道、皮膚、口腔和生殖孔中的共生體。

達爾文白蟻（Mastotermes darwiniensis）是一種分布于澳大利亞北部的白蟻，這種白蟻或許可以被稱為嵌合個體的“招牌式生物”。工蟻會吞食樹木和整個房屋，纖維素在它們的內臟中進行消化，為建造復雜的地下巢穴提供原料。但是，劉易斯·托馬斯（Lewis Thomas，1974）、林恩·馬古利斯（Lynn Margulis）和多里昂·薩根（Dorion Sagan，2001）曾提出過這樣一個問題：個體生物體是由什么構成的？當蟻巢是物種的生殖單位時，工蟻怎么能被認為是個體呢？工蟻甚至不能在沒有混毛蟲（Mixotricha paradoxa）這一腸道共生體的情況下消化纖維素，而混毛蟲本身又混合了至少五個其他物種的基因。根據解剖學的標準，人類和任何其他生物體都不能被視為個體。為了理解這種復雜性，“共生總體”（holobiont）這一術語被引入解剖學中，用來描述由宿主元素以及與其持久共存的共生體種群共同組成的生物體（Rosenberg et al.2007）。

發育生物學的

個體性

從發育的視角來考察動物個體性，這一觀點最初是由托馬斯·赫胥黎（Thomas Huxley）在他發表的演講《論動物個體性》（Upon Animal Individuality）中提出的（Huxley 1852）。作為生物學個體性解剖學版本的變體，赫胥黎提出的“動物個體”被理解為從一個卵子到另一個卵子的過程。然而，有證據表明，我們所理解的“個體”是由動物細胞和微生物所組成的聚生體（consortia）發育而來的，這恰恰證明了發育的個體觀是錯誤的（McFall-Ngai 2002；Gilbert and Epel 2009；Fraune and Bosch 2010；Pradeu 2011）。事實上，脊椎動物和無脊椎動物的發育（尤其在幼體和胚胎后期的發育階段）都與微生物有著非常密切的關系。

在某些情況下，共生關系可能會變成寄生關系，即一個生物體受益于另一個生物體。例如，歐洲藍蝴蝶（Maculinea arion）的發育要求雌性在百里香植株上產卵。然而，歐洲藍蝴蝶的幼蟲并不以百里香為食。蟲卵會落到地上，并釋放出一些揮發性的化學物質，用來模仿一種紅蟻（Myrmica sabuleti）幼蟲的氣味。巡邏中的紅蟻會誤以為蝴蝶的幼蟲是自己的后代，就會把它們帶進蟻巢。一旦蝴蝶幼蟲和螞蟻幼蟲待在一起，工蟻就會喂養這些毛毛蟲，而毛毛蟲最終會吃掉那些小螞蟻，為化蛹做好準備。它會在蟻群中經歷變態過程，并最終以成蟲的形態離開蟻群（Thomas 1995；Nash et al. 2008）。這種生命周期共生現象在海洋無脊椎動物中也時有發生，幼蟲在何時何地開始在宿主那里定居并變態發育，往往需要食物來源的提示。

共生生物對于宿主完成生命周期而言也十分重要。例如，在寄生蠕蟲中，細菌對胚胎發育和蛻皮至關重要（Hoerauf et al. 2003；Coulibaly et al. 2009）；在蠑螈的發育過程中，卵凍上的共生藻為斑紋鈍口螈胚胎的生存提供了所需的氧氣（Olivier and Moon 2010；Kerney et al. 2011）。

在許多生物體中，特定器官的發育取決于共生體發出的化學信號（Douglas 1988, 2010）。例如，一種寄生蜂（Asobara）的卵巢如果接收到了其共生體沃爾巴克氏體（Wolbachia）缺乏的信號，就會啟動細胞凋亡的程序（Pannebakker et al. 2007）。夏威夷短尾魷魚（Euprymna scolopes）的幼體在出生時缺少一個發光器官，只有當這種魷魚的腹側上皮細胞吸收了一種發光細菌（費氏弧菌，Vibrio fisheri）之后，魷魚和細菌之間的合作才會使魷魚發育出這種會發光的器官（McFall-Ngai et al. 2012）。沒有這些細菌，器官就不能發育。

小鼠的免疫系統和消化系統的發育也離不開腸道細菌（Ley et al. 2006，2008；Lee and Mazmanian 2010）。對于那些在“無菌”條件下繁育出來的無共生體的小鼠，它們的腸道中沒有足夠多的毛細血管，腸道中相關淋巴組織發育不良或缺失，T細胞庫減少，這些情況會導致它們出現免疫缺陷綜合征（Stappenbeck et al. 2002；Rhee et al. 2004；Niess et al. 2008；Duan et al. 2010）。在斑馬魚中，微生物（通過經典的Wnt路徑）調節腸道干細胞的正常增殖。沒有這些微生物共生的斑馬魚，它們的腸道上皮細胞較少，缺乏杯狀細胞、內分泌細胞和特有的腸道刷狀緣酶（Rawls et al. 2004；Bates et al. 2006）。

微生物共生體似乎是所有哺乳動物生命周期中正常而必要的一部分，一旦羊膜破裂或嬰兒開始吮吸或擁抱，它們就會獲得微生物。這些微生物在腸道中定居，并在新生兒的腸道中誘導適當的基因表達（Hooper et al. 2001）。在小鼠和斑馬魚的內臟發育過程中，有數百個基因需要依賴細菌共生體才能被激活（Hooper et al. 2001；Rawls et al. 2004）。哺乳動物及其腸道細菌的共同進化，實際上導致了發育信號從動物細胞“外包”給了微生物共生體。因此，共生體就這樣被整合進了動物發育的正常網絡中，與它們“宿主”的真核細胞之間發生相互作用（Gilbert 2001，2003；McFall-Ngai 2002）。發育就成為了物種間交流的問題。因此，從發育生物學的角度來看，我們并不是個體。

生理學的

個體性

自從亨利·米爾恩-愛德華茲（Henri Milne-Edwards，1827）和魯道夫·洛依卡特（Rudolf Leuckart，1851）的經典著作發表以來，生理學的動物個體觀認為，生物體是由為了整體利益而合作的各個部分所組成的。隨著動物組織的復雜化，各器官之間的分工也越來越細化。這一想法源自亞當·斯密（Adam Smith）的理論，即復雜社會中的社會經濟發展是勞動分工的結果（Limoges 1994）。在后達爾文時代，這種關于生物體的個體主義觀點延伸到了對于細胞組織的理解，并投射到“生物體是由細胞間關系所形成的”這一認識上。因此，所有復雜組織都是生存競爭的結果，它們通過分工不斷提升生物體的整合程度（Sapp 1994, 2003）。這一經典概念背后有一個共同的假設，即所有生物體都來自一種種質（germplasm），即受精卵。

然而，與這一經典概念相去甚遠，雖然我們目前擁有的證據還很少，但還是有越來越多的證據表明這種生理上的分工也可以通過不同物種的共同生活來實現。例如，在19世紀后期，我們發現了具有雙重性的苔蘚、在蘭花和森林樹木根部生長的真菌、豆類根瘤中的固氮細菌以及在半透明刺胞動物細胞內生活的藻類。隨后，在20世紀初，我們發現了微生物可以獲得昆蟲卵中的遺傳物質并發生形態變化，但這對于其宿主來說沒有明顯的致病作用。這進一步表明了兩種生活距離較近的生物之間是如何共享各自的生理特征的（Buchner 1965；Sapp 1994）。

盡管如此，我們現在所擁有的微生物之間以及微生物與動物之間密切互動的證據仍然較少。而微生物感染賦予宿主生命特性的證據，也無法與疾病的細菌理論所取得的巨大成功及其重要性相抗衡。事實上，微生物感染是由致病的“細菌”導致的，這一觀點使人們把微生物定義為“人類的敵人”，由此一來人類和微生物就成了對立的雙方。

當前的分子生物學研究強調了共生體是如何參與到強制性整合共生關系過程之中的（MacDonald et al. 2011；Vogel and Moran 2011）。例如，粉蚧（Planococcus）的“基因組”是嵌套共生的產物：粉蚧的動物細胞攜帶一種β變形菌（Tremblaya princeps），而這種細菌又攜帶一種γ變形菌（Moranella endobia）。而氨基酸合成的過程似乎需要這兩種微生物及其宿主之間的相互協調。苯丙氨酸的合成過程需要許多酶的參與，其中三種酶由Moranella菌提供，五種酶由Tremblya菌提供，而苯丙氨酸合成途徑中的最后一種酶則由昆蟲自身編碼（McCutcheon and von Dihlen 2011）。注意，這三種生物體的基因組全部在這種共生關系中發生了改變。這種宏基因組測序的結果已經證明了微生物在昆蟲的生理系統中發揮了重要作用（Vásquez et al. 2012；Weiss et al. 2012）。

微生物共生也在脊椎動物生理學中得到了證實。脂質代謝、異生素的排毒代謝、結腸pH值的調節、維生素合成和腸道通透性都是細菌提供給共生總體的生物學功能（Nicholson et al. 2012）。特定細菌還誘導調節T淋巴細胞的生成，這些T淋巴細胞的抑制可能會導致腸炎等危險的免疫反應（Mazmanian et al. 2008；Chow et al. 2010）。我們現在也充分認識到了共生微生物在哺乳動物疾病預防中的作用（Mazmanian et al. 2008；Lee and Mazmanian 2010；Ballal et al. 2011），并且最新的宏基因組測序也在不斷地給我們提供新的見解，讓我們認識到人類的生理狀態以及人體內的微生物種群之間存在何種關系（Turnbaugh and Gordon 2009；Greenblum et al. 2012）。這是一個互惠的過程。多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）是一種常見的腸道共生體，這種細菌能誘導腸道潘氏細胞（Paneth cell）的血管生成素-4基因的表達。這種蛋白質的功能是產生新的血管。但它同時也是一種消滅李斯特菌（Listeria）的殺菌因子，而李斯特菌的主要競爭者是擬桿菌（Bacteroides）和一種腸道病原體（Cash et al. 2006）。從這些例子我們可以得出結論，基于經典生理學，動物也不是個體。

遺傳學的

個體性

經典遺傳學中的個體概念，其根源在于性，并以受精時獲得的染色體組的遺傳為基礎。在19至20世紀發展起來的魏斯曼生物學的基礎上，遺傳個體的概念（Weismann 1893）被經典的孟德爾遺傳學所強化，之后關于線粒體染色體的研究也影響了遺傳個體的概念（Chapman et al. 1982；Avise 1991）。在群體遺傳學中，這種遺傳同一性取代了其他所有的同一性版本，因為人們認為遺傳同一性包含了等位基因變異，而等位基因變異是表型變異的基礎。

經典遺傳學中提出的“一個基因組，一個生物體”的學說，隨著遺傳共生相關研究的深入而逐漸沒落。微生物共生體形成了第二種遺傳類型（Moran 2007；Gilbert 2011）。節肢動物通常通過母體生殖系以垂直的途徑獲得共生體，但也會從環境中以水平的途徑獲得共生體。哺乳動物通過母體的生殖道和出生后的相互舔舐和梳理毛發而獲得共生體。微生物共生體代表了不同的基因組；這些基因組也可以和它們宿主的基因組一起受到自然選擇。在蚜蟲中，共生細菌提供了可受自然選擇的等位基因變異（耐熱性、顏色、對寄生蜂的抗性），使一些宿主在不同的環境條件下能夠更好地生存（Dunbar et al. 2007；Tsuchida et al. 2010）。人類微生物群中也存在等位基因突變。平常擬桿菌（Bacteroides plebeius）的基因在不同的人群中有所不同。日本人體內的平常擬桿菌菌株至少包含兩個能夠幫助細菌進行復雜糖類代謝的基因（這兩個基因是從一種生活在海洋中的細菌那里水平轉移過來的），比如幫助代謝那些來自紫菜中的糖分（Heheman et al. 2010）。事實上，人類微生物組項目（Turnbaugh et al. 2007）也應用了生態宏基因組學來探索人類物種中的微生物世界。

微生物共生體在進化上的作用是十分重要的，遠不止于增加宿主的適應性，或者給宿主提供保持群落穩定的可遺傳變異這么簡單。例如，最近我們在對果蠅（Drosophila）的研究中，發現是共生體而不是核基因的等位基因，提供了交配偏好所必需的重要信息素線索（Sharon et al. 2010）。因此，共生體可以提供可受自然選擇的等位基因變異，使得整個群體（共生總體）是可被選擇的實體，而不是單獨的宿主或單獨的共生體作為可受自然選擇的實體（參見Zilber-Rosenberg and Rosenberg 2008；Gilbert et al. 2010）。因此，微生物提供了第二套遺傳系統，使共生總體能生存下來并進行自然選擇。事實上，正如前面提到的粉蚧案例表明的那樣，基因組的進化方式是復雜的，一個基因組需要其他基因組一起參與才能實現復雜的基因整合。共生關系中的三個物種都沒有“完整”的基因組，而共生總體則擁有完整的基因組。因此，根據遺傳學的標準，我們并不是個體。

免疫學的

個體性

“免疫自我”個體性模型最初是由麥克法蘭·布爾內特爵士（Sir McFarlane Burnet）提出的（Burnet and Fenner 1949），他將免疫系統描繪成一個防御網，生物體用它來對抗充滿敵人的外部世界。免疫個體會排斥任何不屬于“自我”的東西。事實上，免疫學這門學科也被稱為“辨別自我與非我的科學”（Klein 1982）。根據這種觀點，免疫系統是一種防御“武器”，生物體進化出免疫系統來保護身體免受病原體的威脅，這些病原體就包括蠕蟲、原生生物、真菌、細菌和病毒等等。因此，如果一個生物體沒有免疫系統，就不免會導致伺機性感染（opportunistic infections）（就像免疫缺陷的情況），而這個生物體也將會死亡。

然而，最近的研究表明，個體的免疫系統在一定程度上是由其體內的微生物群創造的，這一發現使得過去我們關于生命的認識產生了驚人的反轉。在脊椎動物中，腸道相關淋巴組織的特化與組建過程是細菌共生體參與的結果（Rhee et al. 2004；Lanning et al. 2005）。當腸道中沒有共生微生物時，腸道免疫系統的功能就會發生紊亂，免疫組庫的功能也會顯著下降（參見李和馬茲曼尼安2010；Round等人，2010年）。同樣地，希爾等人（Hill et al. 2012）發現，微生物共生體能夠提供限制嗜堿性粒細胞祖細胞增殖的發育信號，從而阻止嗜堿性粒細胞誘導的過敏反應。李和馬茲馬尼安總結道，“多種腸道免疫細胞群的發育和功能都需要微生物群的參與”（Lee and Mazmanian 2010：1768）。

共生體調節和促進共生總體免疫能力的現象并不僅限于脊椎動物。在幾種昆蟲中，沃爾巴克氏體屬的一些細菌似乎能在昆蟲抵抗病毒的過程中起到重要的保護作用（Teixeira et al. 2008；Moreira et al. 2009；Hanson et al. 2011）。而在植物中，內生菌是一種真菌，它們在植物組織內度過大部分生命周期，且形態多樣、分布廣泛，能為宿主提供增強的病原體免疫；它們還可以幫助植物抵御食草動物，為植物帶來許多好處（Herre et al. 2007）。因此，在一定程度上，免疫系統就是由微生物共生體創造的。我們將在下文中回到這些新興的免疫概念，討論共生總體群落如何成為在進化過程中保存下來的“個體”。

進化生物學的

個體性：

免疫修飾的個體

在進化生物學中，生物學個體性也可以被定義為能夠受自然選擇的個體性（參見Maynard Smith and Szathmáry 1995；Michod and Roze 1997；Okasha 2006）。通常來講，進化生物學中的個體就是基因生物體，或者說是單基因組生物體。但是，從上面的討論我們可以明顯看出，生物體在解剖學、生理學、發育生物學、遺傳學和免疫學的意義上，都是多基因組和多物種的復合體。這會不會是由于生物體受到自然選擇而成為了多基因組聯合體？那些在競爭中生存下來的“適者”難道是多物種群體，而不是該群體中的單一物種個體嗎？

一個有啟發性的例子來自于科學家對豌豆蚜蟲（Acyrthosiphon pisum）以及生活在蚜蟲體內細胞中的幾種細菌的研究。這些細菌的功能各異：一些布赫納氏菌（Buchnera）的變異型能提高蚜蟲的耐熱性，而這是以犧牲蚜蟲在常溫下的繁殖力為代價的（Dunbar et al. 2007）；立克次氏小體（Rickettsiella）為蚜蟲提供變化顏色的能力，它們通過合成醌類化合物，使得那些在遺傳上應該呈現紅色性狀的蚜蟲變成綠色蚜蟲（Tsuchida et al. 2010）；還有一些漢密爾頓氏菌（Hamiltonella）的變異型能為蚜蟲提供抵抗寄生蜂感染的免疫力（Oliver et al. 2009）。但對于漢密爾頓氏菌來說，那些提供保護能力的變異型其實是細菌基因組中摻雜了一種特殊的溶源性噬菌體的結果。蚜蟲必須感染了漢密爾頓氏菌，并且漢密爾頓氏菌必須感染了APSE-3噬菌體，才能實現抵抗寄生蜂感染的效果。正如奧利弗等人（Oliver et al. 2009）所說的那樣：“在我們的系統中，噬菌體、細菌共生體和蚜蟲的進化利益，與那些威脅它們生存的寄生蜂的進化利益之間，呈現出相對應的關系。噬菌體參與了對蚜蟲的保護，從而促進了漢密爾頓氏菌（H. defensa）在豌豆蚜蟲（A. pisum）自然種群中的傳播和繁殖。”（Oliver et al. 2009:994）但是，宿主也要為這種有益的保護付出代價，因為在沒有寄生蜂感染的情況下，那些攜帶溶源性噬菌體的細菌所寄生的蚜蟲，其繁殖力不如那些不攜帶溶源性噬菌體的細菌所寄生的蚜蟲。類似地，在這些蚜蟲身上還會出現一種折中效應。這些蚜蟲攜帶著布赫納氏菌的耐熱遺傳變異型，這也就意味著雖然它們會更耐熱，但在較溫和的溫度下，它們的繁殖力低于那些不攜帶耐熱遺傳變異型布赫納氏菌的蚜蟲。而那些不是耐熱遺傳變異型的布赫納氏菌，則缺乏能夠產生熱休克蛋白的功能性等位基因。然而作為一個整體，這一攜帶耐熱遺傳變異型布赫納氏菌種群可以在炎熱的天氣中存活下來，但是它們的繁殖能力會受到削弱。

這種共生關系似乎符合群體選擇的標準：等位基因可以在整個群體中傳播，因為它們能夠給群體帶來益處，而不管這一等位基因會對該群體中個體的適應性產生什么樣的影響。只不過，在這種情況下，有益的等位基因是細菌共生體中的遺傳變異，它們為宿主提供了第二個可受自然選擇的遺傳變異的來源。我們不是遺傳學或解剖學意義上的個體；如果不存在“個體生物體”，那么“個體選擇”這一經典概念還剩下什么內容？

這樣一來，關于共生關系的生物學討論就進入了“群體選擇”這一嚴肅的概念之中，新達爾文主義者們在情感上厭惡這一概念，以博弈論為研究基礎的社會生物學家們也在詆毀它。大多數關于群體選擇的討論（參見Williams 1966；Lewontin 1970；Hull 1980；Keller 1999）與我們在這里的討論并不貼切，因為它們假定所討論的群體是由一個單一的物種所組成的。然而，有一個重要的問題是相關的——欺騙者（cheaters）。所有群體選擇理論（以及群體本身）的主要問題是存在著潛在的“欺騙者”，即群體中那些宣稱自己是自主的，并且以犧牲其他群體為代價以實現自身數量增長的低層級部分。正如斯特恩斯（Stearns）所指出的，“低層級內部以及低層級和高層級之間的沖突必須被壓制，或者以其他方式得到解決”（2007：2275）。

有人則爭辯說，欺騙者的問題使得許多群體選擇模型在數學上是站不住腳的（參見Keller 1999；Leigh 2010；Eldakar and Wilson 2011）。“欺騙者”的問題必須以這樣一種方式來解決，即共生關系中的各個要素都處于整體的社會控制之下，即處于共生總體的控制之下。這種強大的社會化和整合性的力量存在于免疫系統中，而我們可以從中找到解決共生復合體欺騙者問題的辦法。

免疫系統可以被視為擁有兩條“手臂”：一條手臂向外探查，保護生物體免受外來病原體侵害，另一條手臂向內探查，尋找生物體內部產生的潛在危險（參見Burnet and Fenner 1949；Tauber 2000，2009； Ulvestad 2007；Eberl 2010；Pradeu 2010）。這種二元論觀點最初來自于19世紀末梅奇尼科夫（Metchnikoff）的構想。他認為，免疫是關于炎癥的一般生理機制，其中包括修復以及監測衰老、死亡和癌變的細胞，并且承擔了防御病原體入侵的責任（Tauber 1994）。因此，這種更廣泛、更系統的理解將防御性視為生物體及其生物環境（包括“內環境”和“外環境”）之間相互作用的一部分，并且這二者之間在不斷地進行協商和談判（Ulvestad 2007；Tauber 2008a,b）。

在維系動物細胞和微生物細胞方面，如果說免疫系統是起到關鍵作用的憲兵隊，那么服從免疫系統的管理就等于成為共生總體內的公民。逃避免疫控制就是要去成為病原體或者腫瘤。對于腫瘤細胞這種自主增殖的低層級細胞來說，它們必須逃避宿主的先天免疫系統、獲得性免疫系統以及失巢凋亡介導的免疫系統才能存活下來（Hanahan and Weinberg 2011；Buchheit et al. 2012）。而感染則是指那些微生物以類似的方式逃避了免疫強化下形成的具有一致性的社會模式（Hoshi and Medzhitov 2012）。例如，大多數奈瑟菌（Neisseria）都可以成為共生體。但是，有兩種致病的奈瑟菌（淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌）不屬于共生群落。這兩種奈瑟菌物種因繞過免疫系統逃脫了共生總體的社會控制（Mulks and Plaut 1978；Welsch and Ram 2008）。

在某些情況下，我們實際上可以觀察到共生體內部出現的免疫監視作用。在昆蟲中，共生體被固定在攜帶細菌的宿主細胞，即含菌細胞（bacteriocyte）中。在某些物種中，含菌細胞聚集在一起，形成一個細菌組（bacteriome）（Buchner 1965）。在象鼻蟲體內存在一種叫做鞘翅肽-A（coleoptericin-A）的抗菌肽，它可以選擇性地靶向含菌細胞內的共生體，并抑制其細胞分裂（Login et al. 2011）。如果這種肽的合成受阻，細菌就會從含菌細胞中逃逸出來，擴散到昆蟲的組織細胞中。在這個案例中，宿主和共生體的共同進化似乎使免疫系統能夠對內共生關系起到促進作用。在魷魚（McFall-Ngai et al. 2010）和哺乳動物（Hooper et al. 2012）中，宿主免疫系統中的一些要素被調動起來，為宿主體內的共生細菌的定殖、活動界限和持久生存提供支持。

麥哲托夫等人（Medzhitov et al. 2012）曾討論過將“耐病性”視為一種策略，生物體通過這種策略將防御因子最小化，以防止其對受感染生物體的傷害。然而，我們討論的不僅僅是對微生物的“耐受性”，而是免疫系統對共生細菌的主動募集。彼得森等人（Peterson et al.）的研究表明，免疫球蛋白A（IgA）除了在攻擊脊髓灰質炎病毒和其他病原體中起到了眾所周知的作用外，還在“建立可持續的宿主——微生物關系中發揮著關鍵作用”（2007：328）。類似地，派伊爾氏淋巴集結（Peyer's Patch）抗體在對抗伺機性病原體中也發揮了關鍵作用，而這些抗體似乎也參與了“在派氏結內部創造最佳共生環境”的過程（Obata et al. 2010：7419）。即使是介導先天性免疫的Toll樣受體也被擬桿菌用來建立宿主共生關系。朗德等人（Round et al. 2011）從共生細菌利用先天性和獲得性免疫途徑啟動共生的能力這一現象中得出結論：“免疫系統可以通過識別共生細菌產生的分子，在共生定殖的過程中區分病原體和微生物群。”（Round et al. 2011：974）打個擬人化的比方，免疫系統不僅僅是生物體內的“武裝力量”，也是生物體內的“護照管控”系統，它進化出的功能是識別并邀請那些能為自身帶來幫助的生物體進入體內。

因此，免疫系統在免疫監視中向內探查，以監測潛在的微生物欺騙者。免疫的“防御”作用在醫學和農學領域非常突出，我們必須加強進化生物學和生態學的研究，以達到不同視角之間的平衡。免疫不僅僅能夠保護機體免受環境中其他生物體的入侵，還會調節機體參與到“其他”群落中，為其他群落謀取福利 （Tauber 2000；Agrawal 2001；Hooper et al. 2001；Dale and Moran 2006）。免疫系統通過進化不僅習得了應該排斥哪些生物體、應該殺死哪些生物體，還習得了應該促進哪些生物體、允許哪些生物體進入體內、哪些生物體應該得到支持。如果其他生物體被免疫系統接受，共生體就可以相互參與各自的發育和生理過程。此外，它可以幫助調節共生總體對其他生物體的反應，讓它們有效地成為“自我”。從這個角度來看，并沒有一個受限制的、自主的實體先于所指明的“自我”而存在。什么才算作“自我”？這個問題的答案是動態的，并依賴于語境。

“合眾為一”

E pluribus unum：
局部和整體的

協商監測

協商監測是一種普遍的機制，生物體進化出這一機制的作用在于：允許生物體將可能發生自我復制的部分整合進連貫的整體之中（參見Maynard Smith and Szathmáry 1995；Michod and Roze 1997；Okasha 2003，2006）。林恩·馬古利斯（Sagan 1967）很早就預言我們將處于進化生物學的關鍵轉變過程中；因為共生除了能提供種內選擇所需的變異（見上文）之外，在宏觀進化的創新中也是至關重要的（可參見Margulis and Fester 1991）。

首先，正如前文所述，真核細胞本身就是幾種微生物共生的結果，這也是最重要的一點。在整個二十世紀期間，許多人都一直在提這樣一個假說，那就是真核細胞的細胞核、線粒體和葉綠體都起源于遠古時期的共生作用。但這些觀點遭到了他人的駁斥與嘲笑，因為這一觀點與經典生物學中的主要原則相沖突（Sapp 1994）。轉折點出現在20世紀60年代，當時線粒體和葉綠體被證明擁有自己的基因，并且存在獨立的翻譯機制。這一發現使得真核細胞起源中的共生關系成為了細胞生物學的前沿（Sagan 1967；Margulis 1970，1981）。

要明確證明真核生物細胞器的共生起源，還需要開發出新的分子方法，以此來揭示微生物世界中的進化關系。卡爾·烏斯（Carl Woese）及其同事研發出了一種基于核糖體RNA比較的方法，用于探索那些目前未知的微生物進化關系（參見Sapp 2009）。當研究者將這一方法應用于線粒體和葉綠體的起源研究時，研究者發現線粒體和葉綠體分別是過去自由生活的α變形菌和藍細菌的遺跡。今天，分子系統發生學家普遍認為，母細胞就是一個發生內吞作用的宿主（engulfing host），它的核基因組本身就是由一種古生菌加上一個或兩個其他菌系共生融合而成的結果。這些非古生菌共生體的性質仍然是微生物系統進化生物學家討論的一個主題 （Hartman and Federov 2002；Hall 2011；亦可參見Sapp 2005， 2009）。

第二，多細胞性也可能是由細菌和原生生物之間的相互作用而導致的結果。某些種類的領鞭毛蟲（choanoflagellates）的單細胞進化肢，被認為是多細胞動物的旁系群，而它們可以通過與特定細菌相互作用，進而轉化為多細胞生物（Dayel et al. 2011）。在某些細菌存在的情況下，細胞在分裂后仍然會聚集在一起，這些細胞會形成蓮座狀上皮組織，共享細胞外基質和細胞間橋。根據這一發現，多細胞性的一種發生模式，可能是細菌和原生生物的多物種合作改變了細胞發育的結果。

第三，胎盤哺乳動物的起源可能在于外源DNA在基因組水平上的整合。每個基因組都是歷史的產物，就像細胞一樣，均是發生在遠古時期的共生現象和水平基因轉移的結果。我們都是基因組嵌合體：近50%的人類基因組由外源獲得的轉座DNA序列所組成（Lander et al. 2001；Cordaux and Batzer 2009），這可能是通過從微生物共生體到動物細胞的水平基因轉移實現的（參見Dunning Hotopp et al. 2007；Altincicek et al. 2012）。雖然這種添加進基因組的DNA大部分被認為是“寄生的”，但是一些轉座因子可能在創造新的轉錄模式方面起到了關鍵作用（Sasaki et al. 2008；Oliver and Greene 2009；Kunarso et al. 2010）。子宮是真獸類哺乳動物的標志性特征。在幾種哺乳動物中，控制催乳素基因表達的轉座子似乎獨立地促進了子宮的出現。這些轉座子中含有轉錄因子結合位點，使催乳素基因在子宮的細胞中得以表達（Lynch et al. 2011；Emera et al. 2012）。此外，這種通過插入轉座元件實現基因表達的趨同進化也表明，這種轉座子可以介導適應性的進化過程。通過DNA甲基化，或者通過小干擾RNA選擇性沉默此類轉座子，似乎是另一種促進進化的保護機制（Chung et al. 2008；Kaneko-Ishino and Ishino 2010；Casta?eda et al. 2011）。

因此，動物不再被認為是任何經典生物學意義上的個體，不論是解剖學、發育生物學、生理學，還是免疫學、遺傳學或進化生物學。我們的身體必須被理解為共生總體，其解剖、生理、免疫和發育功能在不同物種之間的共享關系中不斷進化。因此，共生總體及其完整的物種群落成為了自然選擇的單位，其進化機制顯示了目前我們基本上還未探索的復雜性圖景。正如劉易斯·托馬斯（1974：142）在思考自我和共生問題時評論的那樣：“當你仔細思考這個事情的時候，你就會發現它真的很神奇。所有那些用來形容一個人的自我是什么樣的概念，包括非凡且古老的自由意志概念、自由進取概念、自主概念、獨立概念、自我孤島概念，通通都只是一個神話。”

新觀點，新問題

共生體對動物發育、健康和穩態是至關重要的，這一理解給我們帶來了“新”問題，并為我們開辟了新的研究路徑。在進化生物學中，我們需要對微生物多樣性方面的理解展開更多研究，以試圖揭示微生物彼此之間以及微生物與動物宿主之間的復雜關系。細菌共生體及其動物宿主的進化仍然是一個尚未得到充分研究的領域，而這對于進化生物學、醫學和農學來說都是非常重要的課題。

在過去十年中，沃爾巴克氏體內共生體研究領域的發展就是一個很好的例證，這充分體現了我們了解這些領域中共生關系的重要性。沃爾巴克氏體通過多種昆蟲和線蟲卵的細胞質進行性傳播。它們有各種影響生物體的方式，從互惠到寄生不等。它們會引起細胞質不親和性和孤雌生殖，并能將雄性后代轉變為雌性，以增強自身的傳播和繁殖能力（Werren 2005）。分子系統發育分析還表明，沃爾巴克氏體向宿主基因組進行水平基因轉移的現象非常普遍（Dunning Hotopp et al. 2007）。沃爾巴克氏體對于我們理解快速的物種形成過程至關重要，還能讓我們了解與昆蟲和線蟲共生的豐富的物種多樣性，以及幫助我們控制昆蟲導致的病蟲害（可參見Brelsfoard and Dobson 2009）。

在醫學中，共生概念首先就對我們闡明健康、疾病和人類微生物群變化之間的復雜關系提出了挑戰。宿主基因組、共生體和飲食之間的相互作用，變得越來越重要。例如，某些小鼠的基因組已經顯示其能夠使特定腸道細菌定殖，這會導致小鼠產生肥胖或瘦弱的表型，而這取決于細菌利用營養物質的能力（Turnbaugh et al. 2006）。當給斑馬魚攝入小鼠腸道微生物時，特定的腸道菌群會被選擇（Rawls et al. 2004，2006）。雖然“沒有人是一座孤島”是一句經典的格言，這句話適用于描述人類之間的互動。然而，對于那些共生的細菌細胞來說，每個人恰恰就是一座島嶼。在共生關系中，島嶼生物地理學對于寄生、演替、資源分配和功能單元劃分的研究來說可能至關重要（參見Morowitz et al. 2011；Muegge et al. 2011； Costello et al. 2012）。

這種新的共生觀點使某些數據變得更有意義，并為人體解剖學和生理學提供了一個全新的觀點。人類母乳中的低聚糖不能被新生兒利用；然而，它們對于嬰兒體內的雙歧桿菌（Bifidobacillus）來說一種極好的食物，而它們能幫助嬰兒增強營養（Zivkovic et al. 2011）。蠕蟲狀的闌尾在很長一段時間以來都被認為是人類進化過程中殘留的器官，但是它實際上可能是正常腸道細菌的儲存庫，當我們腹瀉發作的時候，闌尾中儲存的共生體會迅速出動，補充腸道中因腹瀉流失掉的共生體（Smith et al. 2009）。腹瀉仍然是欠發達國家兒童死亡的主要原因（CDC 2010），抗生素會殺死腸道中正常的共生體而導致梭菌的擴散進而引發結腸炎，這些都可以通過低技術含量的糞便移植而治愈（移植的糞便通常來自于配偶；參見Bakken 2011）。

如果我們已經進化出選擇微生物共生體的能力，那么對這些細菌進行基因編輯或許可以促進我們的健康。有研究顯示，對乳酸菌進行基因編輯使其誘導更多的白介素-10（IL-10），能使乳酸菌對實驗狀態下腸道炎癥的治療效果會更加明顯（Mohamadzadeh et al. 2011）。此外，由于微生物在一定程度上能夠分解異源化學物質，因此我們對藥物的反應可能取決于我們體內的微生物種群（Haiser and Turnbaugh 2012）。

我們認為值得研究的東西，會受到我們現有范式的影響。發育生物學中最重要的領域之一是關于哺乳動物的大腦如何形成的研究。雖然目前我們知道環境刺激會影響行為和學習，但微生物調節神經發育的可能性直到最近才開始被我們納入考慮范圍。最近，有學者提出了“微生物—腸道—腦軸”（microbiota-gut-brain axis）的說法（Cryan and O'Mahony 2011；McLean et al. 2012）。例如，無菌小鼠大腦相關腦區中的神經生長因子-1A（NGF-1A）和腦源性神經營養因子（BDNF）（它們分別是一種與神經元可塑性相關的轉錄因子和旁分泌因子）水平低于常規環境下飼養的小鼠。海茨等人（Heijtz et al. 2011：3051）得出的結論是：“在進化過程中，腸道微生物群的定殖已經融入進大腦發育的編程之中，進而影響運動控制的過程以及焦慮樣的行為。”在另一項調查中，一種特殊的乳酸菌株能夠通過調節迷走神經依賴的GABA受體來調節情緒性行為（Bravo et al. 2011）。在對流行的范式提出挑戰之前，人們根本不敢想象要去研究細菌產物如何調節大腦發育。

承認共生體關系帶來的各種影響，也極大啟發了保護動物學的研究。例如，有關共生的知識對于防止美國中部各州的斑紋鈍口螈滅絕至關重要；而我們掌握有關歐洲藍蝴蝶和紅蟻之間寄生共生關系的知識，對于幫助歐洲藍蝴蝶重新回到大不列顛至關重要 （Thomas 1995）。在農業領域，“治愈”昆蟲體內的關鍵共生體可能是一種控制蚜蟲等害蟲的方法，并且這種方法會更加環保。這種通過殺死共生體來破壞宿主的方法已被證明在很多情況下是有效的，例如我們就是通過破壞共生體的方式來殺死寄生在人類身上的曼森線蟲（Mansonella）（Coulibaly et al. 2009）。

最后，這種對共生關系的新認識，即使是對微觀進化的研究，也可能涉及物種間的相互作用——這些認識為進化生物學研究提出了一系列新問題。生態演替模型可以描述一個局部相互作用的多物種集體隨時間的變化。在生態演替的第一個表述中，克萊門茨（Clements 1916）將演替比作發育，將頂極群落視為成年表型。每個生物體可能都必須成為生態系統動態網絡模型中的一員，而生物體的細胞則來自不同的基因型。

在2009年，牛津大學舉行了一場題為“向達爾文主義致敬”的辯論。在辯論中，理查德·道金斯（Richard Dawkins）對于把共生關系引入進化論的做法提出質疑：

以普通動物的標準故事為例。[在這個故事里，]你有一個動物分布，[然后]你還有一個海角或者一個島嶼或者其他什么東西，這樣你就會得到兩個[地理]分布。然后在任意一個地理分布中，你都會受到不同的選擇壓力，所以一個[群體]開始這樣進化，[另]一個開始那樣進化，這種說法有什么錯呢？這是非常合理、經濟且節約成本的考慮。當共生起源理論（symbiogenesis）如此繁雜且不經濟的時候，你究竟為什么要把這一理論拖進來呢？

林恩·馬古利斯回答說，因為它就在那里（Dawkins and Margulis 2009）。

并且，這件事具有重大意義。對于動物和植物來說，個體這種東西就從來就沒有存在過。這種新的生物學范式也給我們提出了新的問題，需要我們去探索地球上不同生命實體之間的新關系。我們其實和苔蘚沒什么兩樣。

致謝

我們寫作本文是為了紀念林恩·馬古利斯，他是杰出的理論締造者，他從聚生體的相互作用的角度重新思考生物學。斯科特·F. 吉爾伯特由芬蘭科學院提供資助，揚·薩普（Jan Sapp）由加拿大社會科學與人文研究委員會提供資助。吉爾伯特還要感謝H. 德明（H. Deming）和D. 弗利茨（D. Fritz）提供的行政協助，以及感謝美國國家進化綜合中心（NESCent）組織了一場以“動物—微生物相互作用”為主題的精彩會議。

本文譯自“A Symbiotic View of Life: We Have Never Been Individuals,”The Quarterly Review of Biology 87, no. 4 (2012): 325-41. 參考文獻請查閱原文。

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