【導(dǎo)讀】微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（MSS-CRLM）由于其免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）和低突變負荷（TMB），對免疫檢查點抑制劑具有抗性。

6月30日，福建醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Personalized Neoantigen Vaccine plus Regorafenib Increases Rgs2?CD8? T Cells Infiltration and Reprograms the Tumor Microenvironment in Microsatellite Stable Colorectal Cancer Liver Metastases”，本研究中，研究人員利用小鼠微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌細胞的全外顯子組和 RNA 測序，開發(fā)了一種個性化新抗原疫苗 Neo-CRCVAS，并將其與瑞戈非尼聯(lián)合使用，作為新型療法（RegoNeo）。在微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（MSS-CRLM）小鼠模型中，RegoNeo 顯著增強了腫瘤消退和生存率，同時建立了持久的免疫記憶。這些發(fā)現(xiàn)表明，RegoNeo 是一種有前景的個性化免疫療法，通過增加 Rgs2?CD8? T 細胞浸潤來重新編程免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，凸顯了這種治療方法和這一特定 T 細胞亞群作為 MSS-CRLM 患者的潛在治療靶點。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508040

背景知識

01

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，每年導(dǎo)致超過 93.5 萬人死亡。約有一半的結(jié)直腸癌患者會出現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）病情進展，這是結(jié)直腸癌相關(guān)死亡的主要原因。盡管在全身化療、靶向治療和手術(shù)切除方面取得了進展，但 CRLM 患者的預(yù)后仍然不佳。接受治療的患者的 5 年總生存率（OS）為 30% - 57%，而未接受治療的患者中位總生存期不足 12 個月。

近期，盡管腫瘤突變負荷（TMB）已被證實不能作為所有實體瘤免疫治療療效的預(yù)測指標，但免疫檢查點抑制劑（ICIs）仍極大地革新了癌癥治療，尤其是在高 TMB 腫瘤中。在結(jié)直腸癌（CRC）中，對 ICIs 的反應(yīng)在很大程度上取決于錯配修復(fù)（MMR）狀態(tài)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）腫瘤，具有高 TMB，約占轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）病例的 5% - 10%，從 ICIs 中獲益顯著，客觀緩解率（ORR）約為 30% - 50%，即使單藥治療也是如此，2 年總生存率超過 60%。相比之下，微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或錯配修復(fù)功能正常（pMMR）腫瘤，占轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）病例的 90% - 95%，作為單藥治療對 ICIs 的反應(yīng)極小，即使聯(lián)合使用程序性細胞死亡 1（PD-1）和細胞毒性 T 淋巴細胞相關(guān)抗原 4（CTLA-4）抗體治療，療效也有限。這些腫瘤的 ORR 通常低于 5%，在 MSS-CRLM 的情況下，甚至可能低至 0%。此外，與單純化療相比，微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（MSS-mCRC）患者的免疫治療效果幾乎沒有任何改善。旨在重塑 TME 并增強腫瘤免疫原性的策略對于克服 MSS-CRLM 的免疫抵抗至關(guān)重要。

RegoNeo 療法在 MSS-CRLM 中激發(fā)持久免疫記憶以預(yù)防轉(zhuǎn)移

02

鑒于 RegoNeo 療法在 MSS-CRLM 治療中展現(xiàn)出的強勁免疫反應(yīng)和顯著療效，研究人員繼續(xù)探究其預(yù)防轉(zhuǎn)移的效果。治療 15 天后，所有接受 RegoNeo 治療的小鼠（n = 6）均出現(xiàn)腫瘤消退，而接受 PBS 治療的小鼠（n = 5）則腫瘤持續(xù)快速進展。這一結(jié)果進一步證明了 RegoNeo 療法在治療 MSS-CRLM 方面的有效性。隨后，對成功接受聯(lián)合療法治療的小鼠在治療后第 20 天進行 SMV 來源的 2×105 cmt93 細胞的原位注射，以模擬 CRLM 的轉(zhuǎn)移，而接受 PBS 治療的腫瘤負荷小鼠則進行腫瘤切除手術(shù)，并接受相同的細胞注射作為對照。值得注意的是，5 只接受 RegoNeo 治療后痊愈的小鼠中有 5 只腫瘤未出現(xiàn)生長，而所有對照小鼠的腫瘤負荷均迅速增加。

為評估轉(zhuǎn)移再激發(fā)后的免疫浸潤情況，在第 45 天通過免疫熒光染色對腫瘤組織中的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）進行了評估。如預(yù)期的那樣，結(jié)果表明與對照組相比，RegoNeo 組的 CD8 和 CD4 T 細胞浸潤顯著增加。

結(jié)論

03

綜上所述，這些結(jié)果表明，靶向微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（MSS-CRLM）的聯(lián)合療法 RegoNeo 可能會引發(fā)持久的新抗原特異性免疫記憶反應(yīng)，從而有可能預(yù)防治療后的轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508040

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