結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）作為全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其靶向治療的發(fā)展長期受到兩大瓶頸的制約：一方面，經(jīng)典靶點如EGFR的耐藥機制廣泛存在，約40%-50%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者對現(xiàn)有抑制劑表現(xiàn)出原發(fā)性或獲得性耐藥，導(dǎo)致治療反應(yīng)差、腫瘤進展，同時單克隆抗體等藥物可能伴隨顯著副作用，增加了患者的生理和心理負擔(dān)；另一方面，盡管腫瘤代謝重編程領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)若干潛在靶點，但由于代謝系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控及個體異質(zhì)性，尚缺乏可直接轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的有效干預(yù)策略。

2025年7月02日，北京大學(xué)第三醫(yī)院付衛(wèi)、張志鵬、孫露露團隊 于Cell Metabolism雜志發(fā)表題為Microbial riboflavin inhibits ceramide synthase 3 to lower ceramide (d18:1/26:0) and delay colorectal cancer progression的研究論文，揭示腸道菌群通過產(chǎn)生核黃素抑制神經(jīng)酰胺合成酶CERS3活性，從而降低超長鏈C26神經(jīng)酰胺水平，及其對EGFR信號通路的直接激活作用，從而抑制結(jié)直腸癌腫瘤增殖，為突破當(dāng)前治療困境提供了全新路徑。

通過靶向代謝組學(xué)測序，團隊構(gòu)建了結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織、血清和糞便的鞘脂代謝圖譜，并發(fā)現(xiàn)C26神經(jīng)酰胺，一種超長鏈神經(jīng)酰胺在患者腫瘤組織、血清和糞便中的含量均顯著升高，且與腫瘤進展相關(guān)臨床指標(biāo)呈正相關(guān)。基于結(jié)直腸癌細胞系、動物模型和患者來源結(jié)直腸癌類器官（patient-derived CRC organoid）進一步研究證實，不同于既往報道的其他鏈長神經(jīng)酰胺通過影響腫瘤免疫或凋亡發(fā)揮生物學(xué)作用，C26神經(jīng)酰胺通過促進腫瘤細胞增殖來促進結(jié)直腸癌進展。 進一步的機制研究表明，C26神經(jīng)酰胺通過直接與EGFR結(jié)合，激活其下游信號通路，從而促進結(jié)直腸癌細胞的增殖。 隨后，通過構(gòu)建基于結(jié)直腸癌腫瘤組織的神經(jīng)酰胺合成酶活性檢測體系，團隊檢測了結(jié)直腸癌神經(jīng)酰胺合成酶活譜，并發(fā)現(xiàn)負責(zé)合成超長鏈神經(jīng)酰胺的合成酶CERS3活性及表達在結(jié)直腸癌腫瘤組織中顯著增加，這一現(xiàn)象也在 基因編輯（Cdx2Apc f/w ）和化學(xué)誘導(dǎo)（AOM/DSS）的結(jié)直腸癌小鼠模型中得以驗證 。 CERS3既往被發(fā)現(xiàn)在 表皮和睪丸中特異性表達，在正常結(jié)腸組織中表達量極低，這一發(fā)現(xiàn)也提示CERS3可以作為潛在的結(jié)直腸癌特異性靶點。隨后，基于患者/小鼠來源的結(jié)直腸癌類器官對CERS3進行敲減或過表達，及構(gòu)建腸特異敲除Cers3（ Cers3 ?IE ）的小鼠模型，進一步驗證了CERS3通過產(chǎn)生C26神經(jīng)酰胺促進結(jié)直腸癌增殖的作用。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中曾記載，“ 五谷為養(yǎng)，五畜為益，五菜為充，以補精益氣 ”，而其中的全谷物、動物內(nèi)臟和綠葉菜是植物源性核黃素（維生素B2）及菌源核黃素合成通路中GTP等 核心分子 的關(guān)鍵原料的重要來源，提示了核黃素對機體健康的重要潛在作用。雖然流行病學(xué)證據(jù)表明核黃素攝入水平與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險存在相關(guān)性，但缺少相關(guān)研究證據(jù)。本研究中，團隊發(fā)現(xiàn)了部分患者CERS3蛋白/RNA表達量與酶活性不一致的現(xiàn)象，提示可能存在內(nèi)源性影響因素。通過基于結(jié)直腸癌患者糞便樣本的宏基因組測序，團隊發(fā)現(xiàn) Bacteroides cellulosilyticus 菌（ B. cellulosilyticus ）與C26神經(jīng)酰胺及CERS3酶活性呈顯著負相關(guān)，動物及患者來源結(jié)直腸癌類器官上驗證了其對腫瘤增殖的抑制作用；進一步研究表明， B. cellulosilyticus 主要是通過合成的核黃素直接結(jié)合并抑制CERS3活性，從而抑制腫瘤增殖。本研究發(fā)現(xiàn)了菌源核黃素代謝通過改善宿主神經(jīng)酰胺代謝紊亂對抗腫瘤增殖，為結(jié)直腸癌基于“食藥同源”的預(yù)防和治療方案提供了全新思路。

CERS3介導(dǎo)的超長鏈神經(jīng)酰胺代謝在結(jié)直腸癌細胞增殖中的重要作用，以及其在不同組織中的特異性表達，提示CERS3有望成為潛在的治療靶點。 基于FDA批準(zhǔn)的藥物庫，結(jié)合虛擬對接及實驗驗證，團隊發(fā)現(xiàn)阿地溴胺可以結(jié)合CERS3的活性口袋，并抑制其活性，從而通過靶向CERS3-C26神經(jīng)酰胺-EGFR信號軸起到抑癌效果。 臨床證據(jù)顯示，阿地溴胺作為慢性阻塞性肺病（COPD）治療藥物，在安全性和耐受性方面優(yōu)于現(xiàn)有主流的EGFR靶向藥物。該發(fā)現(xiàn)為在結(jié)直腸癌中靶向EGFR信號通路提供了一種“老藥新用”的潛在治療策略。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)，以往研究較少涉及的超長鏈神經(jīng)酰胺——C26神經(jīng)酰胺在結(jié)直腸癌腫瘤組織中顯著富集，并可作為信號分子發(fā)揮生物活性 ， 同時EGFR可作為超長鏈神經(jīng)酰胺的膜受體，介導(dǎo)其促癌作用 ；闡明了菌源性核黃素代謝通過調(diào)控神經(jīng)酰胺代謝紊亂，從而抑制EGFR信號通路活性與結(jié)直腸癌細胞增殖的分子機制，為“食藥同源”在腫瘤精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用提供了新的理論依據(jù)與研究思路；驗證了在結(jié)直腸癌中具有組織特異性表達的CERS3作為可成藥靶點的潛在價值，并初步揭示了已有藥物在靶向CERS3方面實現(xiàn)“老藥新用”的可能性。 以上發(fā)現(xiàn)為基于腸道菌群代謝及菌源調(diào)控宿主代謝穩(wěn)態(tài)的結(jié)直腸癌的靶向治療提供了全新的視角。

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤中心、普通外科、胃腸腫瘤醫(yī)-X北京市重點實驗室付衛(wèi)教授、張志鵬教授和北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科、 女性生育力促進全國重點實驗室 、 北京大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)高等研究院 孫露露研究員為本文的共同通訊作者。北京大學(xué)第三醫(yī)院博士研究生曲瑞澤、博士后張怡和博士后曾廣易為本文的共同第一作者。

付衛(wèi) 、孫露露 教授課題組長期招收博士后、科研助理從事腸道菌群及菌源代謝調(diào)控結(jié)直腸癌進展相關(guān)研究， 團隊長期圍繞腸道菌群與宿主之間的代謝互作及個體分子異質(zhì)性對代謝性-腫瘤疾病的作用開展研究，相關(guān)成果發(fā)表于 Nature (2022) 、 Science (2018) 、 Cell Metabolism (2024 、2 025) 、 Cancer Cell ( 20 20) 等雜志。歡 迎具有微生物學(xué)、生命科學(xué)及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（類器官體系的構(gòu)建及培養(yǎng)）、及其余交叉學(xué)科背景的申請者加入。有意者請投遞個人簡歷等材料。

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