糖尿病腎病（ Diabetic Nephropathy, DN ）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，目前治療手段有限，難以實(shí)現(xiàn)區(qū)域靶向干預(yù)。二甲雙胍（ Metformin, MET ）作為治療 2 型糖尿病的常用藥物兼具腎臟保護(hù)作用，但其在腎臟不同區(qū)域的代謝調(diào)控機(jī)制尚不明確。腎臟作為高代謝器官，其皮質(zhì)（ Cortex, Cor ）、髓質(zhì)外帶（ OM ）、髓質(zhì)內(nèi)帶（ IM ）等區(qū)域具有各自獨(dú)特的生理功能和代謝特征。由于腎臟組織結(jié)構(gòu)和生理功能的高度復(fù)雜性，傳統(tǒng)組學(xué)技術(shù)難以全面解析其空間特異性代謝特征及對(duì)治療的反應(yīng)。

近期，海南醫(yī)科大學(xué)張愛華教授、唐宋琪教授和謝毅強(qiáng)教授在Life Metabolism期刊合作發(fā)表題為Spatially segregated multiomics decodes metformin-mediated functional-specific metabolic characteristics in diabetic kidney disease的研究文章。整合空間代謝組學(xué)（ Spatial Metabolomics ）、空間蛋白組（ Spatial Proteomics ）與MALDI質(zhì)譜成像（ MSI ）技術(shù)，詳細(xì)繪制了糖尿病小鼠腎臟的多區(qū)域代謝特征和蛋白質(zhì)圖譜，揭示二甲雙胍（ Metformin, MET ）通過區(qū)域特異性代謝調(diào)控（如嘌呤代謝、 CoA 生物合成等）改善糖尿病腎病，并發(fā)現(xiàn)Nphs2是MET參與的糖尿病腎臟代謝的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

本研究利用 MALDI-MSI （基質(zhì)輔助激光解吸電離質(zhì)譜成像）技術(shù)，首次在糖尿病（ db/db ）小鼠腎臟中實(shí)現(xiàn)了代謝物的空間定位分析。結(jié)果顯示，糖尿病小鼠腎臟中存在 8 種區(qū)域特異性代謝標(biāo)志物，包括 p-cresol sulfate 、甘油磷酰乙醇胺 （ glycerylphosphorylethanolamine ） 、 胞嘧啶核苷 （ cytidine ）、脫氫表雄酮（ dehydroepiandrosterone ） 、肌苷酸（ inosinic acid ） 、腺苷 3',5'- 二磷酸（ adenosine 3’,5’-diphosphate ） 、 NADH 及其水合物（ NADHX ）。這些代謝物與臨床參數(shù)（如血糖、血肌酐、 eGFR 和血尿素氮）顯著相關(guān)。例如皮質(zhì)（ Cor ）代謝物（如甘油磷酰乙醇胺、脫氫表雄酮和肌苷酸）顯著下調(diào)，主要富集于類固醇激素合成、嘌呤代謝等通路；髓質(zhì)外帶（ OM ）中 NADH 和 NADHX 水平下調(diào)與氧化磷酸化和醛固酮合成通路相關(guān)；髓質(zhì)內(nèi)帶（ IM ）中的 p-cresol sulfate 水平上調(diào)而肌苷酸和腺苷 3 ’ ,5 ’ - 二磷酸水平降低，這些代謝物主要參與硫代謝和輔酶 A （ CoA ）生物合成等過程。

隨后，研究者發(fā)現(xiàn) MET 治療使糖尿病小鼠代謝圖譜接近正常，并同樣具有明顯的區(qū)域特異性調(diào)控作用。 MET 在 Cor 區(qū)顯著上調(diào)肌苷酸水平， OM 區(qū)上調(diào) NADH/NADHX 和肌苷酸水平，在 IM 區(qū)則降低 p-cresol sulfate 水平，同時(shí)上調(diào)腺苷 3',5'- 二磷酸和肌苷酸表達(dá)。這些變化主要涉及類固醇合成、嘌呤代謝、氧化磷酸化以及 CoA 生物合成等過程。

蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)， Nphs2 受 MET 調(diào)控的 表達(dá)差異 最 顯著 ， 表明該蛋白是 MET 治療的糖尿病腎病的關(guān)鍵 。 研究者利用 WGCNA （加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析）算法，在糖尿病小鼠腎臟中鑒定出 10 個(gè)蛋白質(zhì)共表達(dá)模塊，其中 turquoise 模塊 與 Cor 和 OM 區(qū)域高度相關(guān)（ p <0.001 ）， 該模塊蛋白主要參與 胰島素分泌和鈣重吸收 等 通路。 區(qū)域特異性通路分析表明， Cor 和 OM 區(qū)域富集嘌呤代謝和醚脂代謝，而 IM 區(qū)域以泛酸和 CoA 生物合成為主 。

最后，研究者通過 綜合功能分析發(fā)現(xiàn) MET 顯著降低糖尿病小鼠的空腹血糖（ FBG ）、胰島素抵抗指數(shù)（ HOMA-IR ）和腎臟重量，并改善腎臟病理?yè)p傷。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)同樣表明 MET 參與嘌呤代謝、類固醇合成等代謝過程。值得一提的是，免疫熒光發(fā)現(xiàn) MET 抑制 IL-17 表達(dá)并顯著上調(diào) Nphs2 表達(dá)，成功驗(yàn)證了 Nphs2 在糖尿病腎臟代謝過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

總之，本研究通過空間多組學(xué)技術(shù)建立了全面的腎臟區(qū)域圖譜，揭示了糖尿病腎臟組織中蛋白質(zhì)表達(dá)模式的空間分布及功能特異性特征，同時(shí)深化了對(duì) MET 腎臟保護(hù)作用的認(rèn)知，為探索腎臟的分子病理特征提供了詳細(xì)信息。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf019/8153028

制版人：十一

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