舒更葡糖在妊娠、兒科和腎功能衰竭患者中的安全性

作者：Kevin Yang, BS；Christina Ratto, MD；Joseph Szokol, MD；和 Ashley Osumi, MD

Kevin Yang, BS 是南加州大學凱克醫學院的大四醫學生。

Christina Ratto, MD 是南加州大學凱克醫學院麻醉學系的助理臨床教授，也是麻醉服務的聯合醫學主任。

Joseph Szokol, MD 是南加州大學凱克醫學院的臨床麻醉學教授

Ashly Osumi, MD是USC/LA 麻醉學住院醫師培訓項目 (USC/LA General Anesthesiology Program) 的 CA-1 麻醉住院醫師。

2023年，美國麻醉醫師協會發布了神經肌肉阻滯監測和拮抗的實踐指南。1該指南建議優先考慮定量監測，而非定性評估，以避免殘余阻滯。此外，該指南呼吁在不同阻滯深度下使用舒更葡糖，而非新斯的明。雖然這些指南為常規實踐提供了一個框架，但卻并未提及特殊患者人群（如腎功能衰竭患者、孕婦和兒科患者）的具體注意事項。

腎功能衰竭人群使用舒更葡糖的安全性

舒更葡糖主要經腎臟排泄，在嚴重腎功能不全患者中應用時需警惕再箭毒化風險 （圖1，第7頁）。2再箭毒化會導致潛在肌松或殘余無力，推測機制為循環中的羅庫溴銨-舒更葡糖復合物可以解離。在腎功能正常的患者中，舒更葡糖的消除半衰期約為2小時，血漿清除率估計值約為88mL/min。研究表明，超過 90%的劑量在24小時內排泄，96%的劑量以原型經尿液排泄。然而， 輕度、中度和重度腎功能損害患者的半衰期分別延長至4、6和19小時。2

由于分子間作用力（范德華力）、熱力學鍵（氫鍵）和疏水相互作用，羅庫溴銨-舒更葡糖復合物高度穩定。3每2,500萬個舒更葡糖-羅庫復合物中，只有1個復合物解離。該復合物可溶于水，在腎功能正常的患者中經尿液排泄。透析過程中，該復合物還會被高通量過濾器去除。4

在未接受透析的患者中，對于無尿患者，存在一項理論上的擔憂，即，羅庫溴銨-舒更葡糖復合物可能在血漿中持續存在較長時間，導致解離率升高。

在臨床實踐中，管理需要肌松的腎功能衰竭患者是一大難題。麻醉醫師可以給予神經肌肉藥物，然后等待功能恢復，也可以選擇其他芐基異喹啉類藥物，如順式阿曲庫銨，這種藥物的效果無法被舒更葡糖逆轉。最近的一項前瞻性、隨機、盲法、對照試驗討論了這一問題，比較了舒更葡糖和新斯的明在腎功能損害患者中逆轉中度阻滯的效果。5該研究證明了舒更葡糖在逆轉神經肌 肉阻滯方面具有優勢，與新斯的明（14.8± 6.1分鐘）相比，實現四個成串刺激比 (Trainof-Four Ratio, TOFR) >90%的速度明顯加快 （3.5±1.6分鐘），且未發生嚴重不良事件。該結果表明，在腎功能受損患者中，使用舒更葡糖逆轉中度阻滯安全且比新斯的明/順式阿曲庫銨聯合用藥更快。理想情況下，應使用定量神經肌肉監測儀來評估這些患者中逆轉的充分性。

妊娠期使用舒更葡糖的安全性

妊娠期使用舒更葡糖給麻醉醫師帶來了重大難題，因為目前缺乏充分證據表明該藥物在這一患者群體中具有臨床風險。盡管沒有明確數據證明舒更葡糖的危害，但產科麻醉與圍產期醫學協會 (Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology, SOAP) 的指南限制使用舒更葡糖，使臨床醫生面臨有限選擇。SOAP這一謹慎的立場反映了醫療實踐中更廣泛的挑戰，由于妊娠期用藥安全性確證研究數據的普遍缺乏，醫學界往往傾向于 保守推薦，這種現狀可能影響需要接受神經肌肉阻滯逆轉治療的妊娠患者獲得最佳臨床管理。本部分評估了有關舒更葡糖在妊娠期的安全性、有效性和副作用的現有證據。

舒更葡糖的許多潛在妊娠相關副作用源于其結合孕酮的可能性。生產商初始模型表明，舒更葡糖可能與孕激素結合，引發了對其與孕酮之間存在類似相互作用的猜測。6后續體外研究支持舒更葡糖實際上可以與孕酮結合。在接受非產科手術的妊娠患者中，存在對舒更葡糖可能降低孕酮水平的擔憂，而孕酮對于維持妊娠至關重要。但目前關于這一問題的臨床前證據并無定論。一項臨床前研究發現，對妊娠早期的大鼠施用高劑量 舒更葡糖 (30mg/kg) 不會降低內源性孕酮水平，也不會影響活產或死產率。7,8相反，隨后的一項研究對妊娠兔進行了全身麻醉，包括用舒更葡糖逆轉肌松，結果顯示，孕酮水平顯著降低，但所有兔的妊娠均成功，未見早產或死產。8目前唯一發表的人類證據來自一份單一病例報告，描述了一名接受卵巢扭轉手術的妊娠患者，該患者在接受舒更葡糖給藥后未出現任何妊娠相關副作用。9大型回顧性研究和一項注冊研究（由醫護人員報告舒更葡糖在妊娠患者中的使用情況）有助于更好地闡明舒更葡糖對妊娠進展的影響。6

雖然椎管內麻醉是產科環境中的首選，但在某些條件下需要進行全身麻醉。因此，研究了舒更葡糖可能對產科結局帶來的影響。在這一背景下，舒更葡糖可能與孕酮結合的事實再次成為關注點，因為孕酮減少與早產和胎膜早破相關。6一項病例系列納入了25名在產前接受舒更葡糖治療的孕婦，結果表明，未見直接歸因于舒更葡糖的產科并發癥。7,10作者將未見并發癥的發現歸因于舒更葡糖的胎盤透過率極低，同時該藥物與羅庫溴銨的高度特異性結合可能有效阻斷了孕酮的顯著結合過程。鑒于舒更葡糖的消除半衰期約為2小時，大部分藥物應在48小時內從血液中清除，這意味著在此期間，對孕酮結合的任何潛在影響都會迅速顯現。

在需要全身麻醉的剖腹產中，已證明舒更葡糖可在剖腹產結束時有效且安全地逆轉羅庫溴銨誘導的神經肌肉阻滯，即使是在深度神經肌肉阻滯的情況下也是如此。7,8,11然而，在快速順序麻醉誘導后無法插管/無法通氣的情況下，舒更葡糖用于救援逆轉的有效性證據有限。7盡管如此，相關指南仍建議在這種緊急情況下考慮用高劑量舒更葡糖實現即刻逆轉，因為嚴重低氧血癥引發的繼發損害可能遠超舒更葡糖暴露所致的潛在風險。8

細胞培養研究顯示，舒更葡糖存在致畸性方面的問題，可能會因氧化性應激促進神經元凋亡，8但未在具有成熟血腦屏障的小鼠中觀察到這一作用。7,8舒更葡糖與七氟烷聯合使用導致小鼠的神經元凋亡增加。7臨床前研究發現，妊娠大鼠對舒更葡糖無不良反應，但高劑量舒更葡糖在新西蘭白兔中導致胎仔體重下降和骨化問題，未觀察到畸形。8沒有證據表明人類中存在這些影響。

舒更葡糖具有較大的極化分子，可限制藥物穿過血腦屏障的能力，與此類似，這些生化特性也會限制其向母乳的排泄量。8舒更葡糖進入母乳是一個值得關注的問題，因為新生兒代謝系統發育不全及腎功能未成熟可能導致該藥物在體內的清除延遲。一項未發表的臨床前研究表明，舒更葡糖給藥后30分鐘，大鼠乳汁中的舒更葡糖達到峰值水平，對后代無不良影響。7然而，沒有關于人類乳汁中舒更葡糖水平的證據。7鑒于缺乏人類證據，考慮到舒更葡糖在給藥后約1小時達到峰值濃度，并且舒更葡糖在產后早期進入母乳的可能性增加，不建議在接受舒更葡糖給藥后立即進行母乳喂養。8

盡管舒更葡糖在妊娠期神經肌肉阻滯的快速逆轉中展現出關鍵臨床價值，但其與孕酮的相互作用機制、致畸潛力和哺乳期安全性仍存在不確定性。亟需獲得充分臨床數據以系統闡明上述風險，并在需要使用舒更葡糖的產科和非產科環境中制定安全應用指南。

兒科患者使用舒更葡糖的安全性

舒更葡糖進入美國市場時，美國食品藥品監督管理局 (FDA) 僅批準其用于成人。Bridion? 藥品說明書（Merck， Rahway，NJ）概述稱，該藥物在17歲以下患者中的安全性和有效性尚不確定。2與成人患者相比，藥代動力學和藥效學特征因年齡組而異，在兒科患者對肌肉松弛劑和神經肌肉阻滯逆轉藥物的反應中觀察到較高的年齡依賴性差異。12此后發表了多項研究和病例報告。2021年發布了一份更新的藥品說明書，FDA批準將該藥物用于2歲及以上的患者。舒更葡糖可為患兒提供安全、有效且可預測的神經肌肉阻滯逆轉，徹底改變了兒科手術環境中的照護，并改善了相關結局。本節將重點介紹舒更葡糖在不同兒科年齡組中的應用、再箭毒化、不良事件以及在特定兒科人群中的使用。

不同年齡組中舒更葡糖的使用情況

2-17歲兒童

FDA已批準舒更葡糖用于2歲及以上兒童，針對中度和深度阻滯的給藥劑量參數與成人相同。尚未研究將16mg/kg的劑量用于兒科患者以實現即刻逆轉，該劑量也未獲得FDA批準。2與新斯的明相比，2mg/kg舒更葡糖逆轉中度阻滯的速度明顯加快。13超過90%的兒科人群在3分鐘內達到TOFR>0.9。4mg/kg劑量下深度神經肌肉阻滯的至逆轉時間與成人人群的結果一致。13與乙酰膽堿酯酶抑制劑相比，舒更葡糖可顯著縮短逆轉藥物給藥至 TOFR>0.9的持續時間。與乙酰膽堿酯酶抑制劑相比，從神經肌肉阻滯逆轉到拔管的時間間隔也更短。這些發現表明，舒更葡糖在逆轉神經肌肉阻滯方面優于乙酰膽堿酯酶抑制劑等常規藥物。14

嬰幼兒（2 歲以下）

目前，舒更葡糖用于嬰幼兒（2歲以下）屬于超適應癥使用，其安全性和有效性數據尚不明確。該藥物在兒科領域仍缺乏經過驗證的劑量標準，且臨床監測方案的不一致性導致了舒更葡糖作為肌松拮抗劑的應用存在顯著差異。嬰兒對神經肌肉阻滯藥物表現出不同的反應，原因包括嬰兒的神經肌肉接頭尚不成熟、發育過程中細胞外體積較大以及身體組成、解剖結構、呼吸生理和肌肉質量不同，所有這些因素共同導致了對神經肌肉阻滯藥物 (NMBA) 的不同反應。15此外，新生兒和未滿2個月的嬰兒乙酰膽堿受體的形態與成人不同，神經肌肉傳遞尚不成熟。胎兒突觸后受體的開放時間更長，因此對神經肌肉阻滯藥物更敏感。嬰兒未發育成熟的肝腎功能也會影響藥代動力學，這會降低 NMB的清除率。16

在一項前瞻性的初步試驗中，對1-12月齡的兒童使用2mg/kg的舒更葡糖劑量。所有年齡組的TOFR恢復時間相似，在初始TOFR恢復至0.9后，后續未見TOFR下降。17以3.45 mg/kg的初始劑量對2歲以下兒童給藥后，4.2%的病例接受重新給藥。然而，該研究對神經肌肉阻滯監測的使用并不一致，僅43.7%的患者接受了四個成串刺激 比監測。16總體而言，目前尚無針對新生兒的具體給藥指南，需要開展進一步研究，以 確定舒更葡糖在2歲以下兒童中的合適劑量。

殘余無力和再箭毒化

術后殘余肌松會影響呼吸功能并損害通氣，從而增加術后嚴重呼吸事件的發生率。18由于兒科人群肺容量較小、功能性殘 氣量 (Functional Residual Capacity, FRC) 降低、呼吸控制尚不成熟、需氧量高，以及術后復發性肌松“再箭毒化”，該人群更容易出現低氧血癥。雖然成人和兒童都可能出現 殘余無力和再箭毒化，但兒童（特別是嬰兒）在暴露于神經肌肉阻滯藥物的持續作用下時，對術后呼吸并發癥的易感性增加，這是因為其氣道解剖結構存在差異。15據稱，兒童術后殘余無力的總發生率高達28.1%，這可能是由新斯的明使用不當所致，因為該藥物無法逆轉深度神經肌肉阻滯。15舒更葡糖的優勢之一在于能夠逆轉中度和深度阻滯，且已證明可降低殘余神經肌肉阻滯的風險。多項大規模回顧性、前瞻性研究都對舒更葡糖在兒科人群中的使用情況進行了綜述，未觀察到再箭毒化，也不需要額外給予神經肌肉拮抗藥物。13,17然而，病例報告描述了需要額外逆轉的再箭毒化事件。一項病例系列納入了四名出現殘余無力或再箭毒化的兒科患者，其中三名患兒年齡在2歲以下。在使用舒更葡糖達到充分逆轉并拔管后，患者出現呼吸努力減弱、肢體運動減少、虛弱和發紺。在這些患兒中，舒更葡糖重復給藥幾乎立即改善了呼吸努力和強度。另一名達到充分逆轉的11歲患兒在接受初始劑量后50分鐘需要接受額外的舒更葡糖給藥，隨后呼吸努力改善并睜眼。19在另一份病例報告中，一名8個月大的DiGeorge綜合征和共存動脈患兒在拇內收肌處使用TOF監測觀察到充分逆轉，該患兒在拔管后20分鐘需要接受舒更葡糖重復給藥。20雖然并不常見，但對額外逆轉的需求切實存在，術后密切監測和相關認識對于避免出現并發癥至關重要。

兒科不良事件

兒童可能會出現再箭毒化和速發過敏反應等不良事件。兒科患者特定注意事項。在幼兒中，心搏出量具有心率依賴性，劑量依賴性心動過緩可能對血流動力學產生更具臨床意義的影響。21在手術室接受舒更葡糖 （2mg/kg、4mg/kg）或新斯的明的患者心動過緩的發生率無顯著差異。13同時，一項薈萃分析和試驗序貫分析表明，在手術室接受舒更葡糖的患者心動過緩的發生率明顯低于接受乙酰膽堿酯酶抑制劑或安慰劑的患者。14

結論

神經肌肉阻滯拮抗藥物的不斷發展持續推動臨床實踐的進步，舒更葡糖已成為多種情況下的首選藥物。該藥物已在許多不同的患者人群中表現出有效性和安全性，包括腎功能受損、妊娠和兒科患者。麻醉醫師可以不斷擴大臨床證據，優化神經肌肉阻滯和逆轉管理中的患者照護和安全性。

作者沒有利益沖突。

參考文獻

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